患者样本提示 YES1 与肿瘤预后相关
西班牙纳瓦拉大学（University of Navarra）等团队在 Journal of Thoracic Oncology 研究 YES1 抑制对小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的作用。研究结合患者组织、细胞系、三维肿瘤模型和移植模型，检验这一激酶是否支持肿瘤生长，以及相应抑制剂能否产生药效。
商业组织芯片中有 50 例样本可评价，其中 80% 的 YES1 免疫染色 H-score 至少为 30，31% 至少为 150。这 50 例中，另有 13 例出现 YES1 所在染色体的多体性，蛋白表达也较高。
另一独立队列包含 80 例 SCLC，YES1 的 H-score 至少为 150 的样本占 24%。23 对肿瘤与邻近非肿瘤组织的比较支持肿瘤表达升高。预后分析按肿瘤 YES1 蛋白水平的中位数分为高低两组，分别使用 71 例无进展生存资料和 80 例总生存资料。
多变量分析中，高 YES1 的无进展生存风险比为 3.104，总生存风险比为 2.554。作者据此讨论预后标志物的潜力；这些患者资料评价的是表达与结局的关联，药物作用则在后续模型中测试。
比较高、低 YES1 表达模型的药物反应
团队在 9 个 SCLC 细胞系中分析 YES1 转录本表达与基因拷贝数的关系，相关系数为 0.9。DMS53 和 H209 作为高 YES1 模型，H69 作为低表达模型；这些对象用于比较靶点状态与药物反应。
降低 YES1 表达后，高表达模型的细胞增殖在第 7 天几乎完全受抑制，三维结构形成也明显减少，并伴随细胞周期和凋亡变化。药理实验随后采用多激酶抑制剂达沙替尼，以及较特异的 YES1 抑制剂 CH6953755，分别检查肿瘤细胞的反应。
二维增殖测试中，CH6953755 在 DMS53 和 H209 的半数抑制浓度（half-maximal inhibitory concentration，IC50）分别为 640 nM 和 900 nM；达沙替尼分别为 480 nM 和 4.7 μM。H69 对应的数值为 CH6953755 的 10 μM、达沙替尼的高于 20 μM，反应明显较弱。
三维模型比较细胞系与患者来源材料
三维测试使用 DMS53、H209，以及患者来源移植瘤（patient-derived xenograft，PDX）YU-16 的细胞。模型在含 Matrigel 的体系中培养，形成可计数和测量大小的肿瘤结构。YU-16 的细胞来自患者肿瘤在小鼠中形成的移植瘤。
研究每孔使用 4000 个细胞，显微拍照后手工计数三维结构，并用 ImageJ 测量大小。H209 和 DMS53 在第 7 天评价，YU-16 在第 14 天评价，生长结果均按第 0 天资料归一化。
达沙替尼和 CH6953755 都降低这 3 种三维模型的生长，论文分别展示各对象的浓度反应曲线。YU-16 的代表性图像采用 1 μM 两种药物处理，与未处理模型比较。
二维结果提供细胞增殖的 IC50，三维结果提供肿瘤结构在不同培养时间下的生长反应。论文还检测到药物处理后磷酸化黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）降低，为 YES1 相关信号变化补充分子证据。
移植模型呈现强弱不同的药物反应
高 YES1 的细胞来源移植模型对两种药物均有反应。达沙替尼使 DMS53 和 H209 肿瘤生长分别减少约 39% 和 65%；CH6953755 对应约 55% 和 85%。低 YES1 的 H69 模型中，达沙替尼未抑制肿瘤生长；CH6953755 使肿瘤生长小幅但显著下降。
CH6953755 在 DMS53 模型中产生 1 例完全消退，在 H209 模型中产生 6 例部分消退。H209 的治疗在第 32 天停止，半数动物继续观察至第 61 天；CH6953755 组在这段停药期未见肿瘤重新生长。
患者来源 TP-135 和 YU-16 移植模型的肿瘤生长减少幅度，CH6953755 分别约为 57% 和 67.5%。达沙替尼对 TP-135 作用较小，对 YU-16 的减少幅度也为 67.5%；YU-16 中两药对应的部分消退比例分别为 34% 和 14%。另一患者来源模型 YU-34 的 YES1 最低，药理测试中肿瘤体积减少约 40.8%，未观察到肿瘤消退。
机制和血液样本补充靶点研究
降低 YES1 表达后的转录分析显示，DNA 复制、分裂和修复相关过程改变。作者还观察到 RCAN1 蛋白增加，以及其增强表达时抑制肿瘤的作用，提示 YES1 对肿瘤生长的影响部分与 RCAN1 相关。细胞在 YES1 降低后对辐射更敏感，这一结果来自相应体外实验。
研究在患者和小鼠血浆外泌体中检出 YES1。患者包括 SCLC 和非小细胞肺癌；肿瘤高表达的样本也有较高外泌体 YES1，作者提出其可用于患者选择或监测的后续研究。
本文的人源三维模型把细胞系与患者来源材料纳入同一药物评价，移植实验进一步比较高低 YES1 的反应。研究支持在 YES1 较高的 SCLC 亚群中继续开发和测试抑制剂，临床治疗价值仍属作者提出的后续方向。