三维模型把免疫细胞跨血管迁移纳入比较
神经内分泌型小细胞肺癌常缺少进入肿瘤内部的免疫细胞。美国与意大利研究团队在 2026 年发表于 Cancer Cell 的研究中，结合患者组织空间分析与三维微生理模型，考察自然杀伤（natural killer，NK）细胞为什么难以接近这类肿瘤。
研究将肿瘤细胞、血管内皮细胞、肺成纤维细胞和原代免疫细胞组合成微生理免疫肿瘤环境（microphysiological immune tumor environment，MITE）。其中的微血管网络可以灌流免疫细胞，使模型能够分别观察细胞到达血管、黏附、进入肿瘤以及引起肿瘤损伤的过程。
这一设计保留了单纯肿瘤细胞与 NK 细胞接触培养时没有的血管环节。常规二维比较提示，I 类主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex class I，MHC-I）低表达或不表达的神经内分泌型肿瘤细胞容易受到 NK 细胞攻击；患者组织中对应区域却缺少浸润，促使研究进一步考察血管屏障。
单细胞分析定位药物刺激后的细胞反应
团队以有无单核细胞、以及有无 STING 激动剂刺激构成 4 种条件，再对模型中的细胞进行单细胞转录组分析。STING 指干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon genes）。分析区分出内皮、成纤维、肿瘤、NK 和单核细胞 5 类细胞群，随后比较各群的反应。
2′3′-cGAMP 刺激引起的变化主要出现在非恶性细胞，单核细胞、内皮细胞和成纤维细胞的干扰素相关信号及趋化因子表达升高。模型中的 CORL47 小细胞肺癌细胞未出现同样的 STING 相关反应。含单核细胞的刺激组还表现出更明显的炎症介质分泌。
细胞间通讯分析进一步提示，内皮与 NK 细胞之间的黏附相关相互作用增强，包括 E-selectin 和血管细胞黏附分子 1（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM1）相关通路。这一步使用表达资料推断细胞关系，后续血管功能比较再直接检测黏附与浸润。
血管通透、黏附和肿瘤损伤分开测量
在较大管腔的血管模型中，血管屏障减少 NK 细胞迁移及其对肿瘤的作用；STING 激动后，不同大小葡聚糖的跨血管通透增加。在微血管网络中，刺激提高 NK 细胞在血管壁的黏附，含单核细胞时效果更明显。被动通透和免疫细胞主动迁移因此作为不同指标处理。
相应阻断比较支持了内皮反应的作用：缺少内皮 STING 时，激动剂引起的 NK 黏附减弱；阻断 E-selectin 或 VCAM1 也降低黏附。在单球状体 MITE 模型中，单核细胞参与下的 STING 激动同时增加 NK 浸润及肿瘤细胞毒作用。
论文还把三维模型中的发现与动物结果比较。在一套同系小鼠肿瘤模型中，STING 激动剂与抗 PD-1 联用增加免疫浸润，但相对单用抗 PD-1 的完全抗肿瘤反应只呈改善趋势。
血管反应影响 NK 细胞能否到达肿瘤
本研究把患者组织中的空间分布、模型中的细胞表达变化，以及血管和肿瘤功能测量放在一起比较。对于这类小细胞肺癌，提高 NK 细胞与肿瘤直接接触的机会，还涉及血管内皮对免疫细胞进入的影响。
作者提出，后续在类似系统中加入患者来源材料，可进一步增强转化研究价值。当前三维功能模型主要采用指定肿瘤细胞系与人源血管、基质及免疫成分；药物刺激效果对应这套模型的细胞组成和测量条件。