针吸活检经移植瘤扩增为三维模型
美国维克森林大学等机构在 Cancers 研究了小细胞肺癌对氟嘧啶药物的反应。团队把患者活检的基因表达分析，与扩增后形成的三维患者来源模型结合起来，评价新型氟嘧啶聚合物 CF10。
12 名确诊患者分别提供研究用肿瘤针吸样本和非恶性气道刷检样本，8 对样本达到 RNA 测序要求。在其中 5 份肿瘤样本建立患者来源移植瘤（patient-derived xenograft，PDX）后，4 份提供足够细胞用于三维药物测试。
小细胞肺癌通常难以获得大量手术组织，因此这项工作先利用移植瘤扩增材料，再将细胞置于水凝胶中形成模型。肿瘤样本、移植瘤和三维模型均检测 CD56 等相关标志，确认肿瘤特征。
嘧啶代谢相关基因表达发生变化
与配对非恶性气道相比，肿瘤中 TYMS 表达提高 7.1 倍，DHFR、RRM1 和 RRM2 等新生核苷酸合成相关基因也上升。参与胸苷补救合成的 TK1 提高 2.6 倍，TYMP 则下降。
TYMS 编码胸苷酸合酶，是氟嘧啶药物的重要靶点。作者认为，较高 TYMS 表达与较低 TYMP 表达可能共同影响常规氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）的作用及其向活性代谢物转化。
E2F1、E2F2 和 E2F3 表达也提高，并伴有 RB1 表达下降。研究把这些变化与细胞周期及嘧啶合成的调控联系起来，提出其可能参与小细胞肺癌的药物耐受。
4 份模型对 CF10 更敏感
团队比较顺铂、5-FU 和 CF10 的剂量反应。模型先培养 2–3 天，随后加药 96 小时，用 CellTiter-Glo 3D 检测 ATP 相关细胞活力，并按未加药对照计算反应。
4 份模型对 5-FU 的 IC50 为 0.2564–1.475 mM，对 CF10 的 IC50 为 4.864–27.57 μM。CF10 在全部模型中的抑制效力均高于 5-FU；在同时测试的模型中也高于顺铂。
正文给出的各模型顺铂 IC50 范围为 45.4–114.2 μM，图 5 另标注汇总 IC50 为 120.7 μM。原文尚未解释汇总值与各模型范围的差异。
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体外活性与体内研究仍有不同范围
作者将 CF10 的结果作为进一步探索嘧啶代谢靶向策略的依据。转录组提供了代谢相关表达特征，三维模型则补充了不同药物的实际反应。
配套动物试验使用另一氟嘧啶聚合物 F10，只涉及 1 条移植瘤。处理组与对照组的肿瘤生长变化均较大，作者认为还需扩大研究才能判断体内抗肿瘤作用。当前 CF10 的主要药效数据来自 4 份三维模型。