人骨髓基质、造血祖细胞与免疫细胞共培养
2025 年 5 月 15 日，Communications Biology 发表人骨髓芯片研究。德国 TissUse 与罗氏（Roche）团队将人骨髓基质、造血祖细胞及免疫细胞结合，用于考察生物药对正常造血组织的影响。
体系由覆盖人间充质基质细胞的陶瓷支架及骨髓来源 CD34 阳性细胞组成，接入封闭流体循环。基质细胞为造血细胞提供支持，两者共同培养，团队分别检查基质状态、分化组成及药物处理后的响应。
研究同时追踪红系、髓系及自然杀伤细胞的生成。抗体的靶点在不同阶段、不同细胞群中表达不一，细胞组成因而直接影响安全性实验能够呈现哪些变化。
为进一步研究 T 细胞参与的药物作用，团队又加入外周血 T 细胞，分别比较不同供者混合和完全同供者的体系。材料来源的匹配用于区分基础免疫反应与药物所诱导的作用。
31 天内追踪多类造血细胞的形成
模型在 31 天内形成红系、髓系和自然杀伤细胞。红系分化达到正染性幼红细胞阶段，粒细胞能有效成熟到晚幼粒细胞阶段，更成熟中性粒细胞数量较少；组织支架与循环中的细胞分别记录。
末期多数细胞仍位于支架区域，但不同细胞群在支架与培养液中的比例并不相同。采集循环中的细胞，可以观察造血细胞的产出，支架中的组成则通过终点分析补充，两者共同描述模型的造血状态。
研究检查了 13 名供者的起始 CD34 阳性材料，纯度均超过 95%。起始 CD10 阳性比例与后续 NK 细胞数量相关，CD71 与红系产出相关；CD33 与粒细胞产出的相关性较弱。
基质细胞保留成骨相关特征。IL-1β 抑制红系形成、加快粒细胞成熟；去除刺激后，红系数量在 2 周恢复到对照水平，支架内 NK 细胞仍偏低，IL-6 也未完全回落。
其他炎症刺激表现不同：LPS 处理后，造血干祖细胞数量在恢复期仍偏低；IFN-γ 降低红系、粒细胞及部分单核细胞数量，却增加了 2 名供者的 NK 细胞，且未诱导所检测的其他炎症因子释放。
转铁蛋白受体抗体对红系和髓系细胞的影响
研究比较具有不同 Fc 效应功能的转铁蛋白受体结合抗体。该受体 CD71 在红系及部分增殖祖细胞中表达较高，因此模型同时检测红系成熟阶段、髓系群体及培养液中的炎症相关指标。
保留 Fc 效应功能的抗体处理后，红系细胞明显减少，较高表达 CD71 的多个红系阶段受到影响。效应功能沉默的对照没有相同程度变化，支持将药物的受体结合与 Fc 相关细胞作用分别考察。
部分髓系成熟群体也下降，而其他髓系群体没有同样变化。论文同时记录 MCP-1、G-CSF 和 IL-8 等轻度增加，另一些炎症因子保持稳定。
同供者体系中的 T 细胞双特异性抗体测试
异供者共培养中，T 细胞本身可以改变红系及祖细胞数量。研究进一步将基质、造血细胞和 T 细胞取自同一供者，在对照条件下获得较低的基础 T 细胞活化，便于观察双特异性抗体诱导的变化。
测试包括结合 HLA-A2 的研究抗体、CD33 双特异性抗体及相应对照。靶点在模型中的分布不同：HLA-A2 较广，CD33 主要涉及髓系及相关祖细胞，因此预期受影响的细胞群也不同。
处理 4 天后，HLA-A2 研究抗体和 CD33 双特异性抗体分别使总活细胞数降低约 40% 和 25%，并诱导 T 细胞活化。两者均减少红系细胞；CD33 抗体显著减少中幼粒细胞，总髓系数量的下降未达到统计显著。LDH 释放仅在 HLA-A2 研究抗体组显著增加。
纳武利尤单抗作为阴性对照药物，另设同型对照抗体。对照抗体处理后，LDH 水平未见相应变化。
多数同供者处理组回收的 T 细胞约为起始数量的 60%，HLA-A2 研究抗体组约为 30%。作者认为，这与 T 细胞自身也表达 HLA-A2、发生相互攻击有关。
供者匹配与 Fc 对照的安全性评价用途
双特异性抗体可把 T 细胞与表达靶点的正常细胞连接，造成靶点介导的非肿瘤组织影响。这项骨髓模型同时包含正常造血细胞和免疫效应细胞，是研究所述血液学相关作用的关键。
多供者起始材料、完全同供者设计及不同 Fc 对照分别处理不同变量。前者观察材料差异，中间一项减少异供者免疫背景，后者帮助区分抗体效应机制。
完整分化条件下，模型的单核细胞相对人体骨髓偏多，红系、粒系和淋巴系偏少。体系缺少 B 细胞及早期 T 细胞发育，也未包含完整血管、次级淋巴组织和基质细胞多样性，因此 B 细胞靶向药、系统性细胞因子反应及自身抗体相关毒性仍难评价。
作者建议将有前景的 NAMs 与正在开展的临床前及临床研究并行使用，取得不依赖事后挑选化合物的验证资料。当前结果属于对预期造血和免疫效应的概念验证。