将药物暴露纳入近端小管细胞损伤模型
美国 Simulations Plus 团队在 Toxicological Sciences 报道 RENAsym v1A 定量系统毒理学模型，用 3 种药物检验肾毒性预测。研究对象为多黏菌素 B（polymyxin B，PMB）、丙戊酸（valproate，VPA）和对乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）。
模型描述近端小管细胞的存活与再生、肾单位功能、滤过及水盐处理。体外氧化应激和线粒体检测提供浓度—效应参数，生理药代动力学（physiologically based pharmacokinetic，PBPK）模型则预测肾内药物暴露。
267 名健康虚拟受试者主要在氧化应激易感性及生理参数上不同。线粒体呼吸链抑制参数在这些个体间保持相同，主体模拟中的药物暴露也相同。
评价指标为血清肌酐、存活肾单位和近端小管细胞比例。论文以给药后 2 天内肌酐超过基线 1.5 倍作为急性肾损伤判定之一，再与文中汇总的临床资料比较。
体外检测的细胞类型与浓度换算
PMB 的活性氧检测比较了肾近端小管上皮细胞在 24 小时与 216 小时的反应。长时间样本出现明显细胞损失，模型因此优先采用经细胞数量校正的 24 小时数据。耗氧率检测另比较 1 小时与 24 小时，呼吸链抑制参数采用肾细胞的 24 小时结果。
VPA 和 APAP 的部分线粒体输入来自人肝癌细胞系 HepG2。模型假设相应线粒体作用可以迁移至肾细胞，再结合预测的组织分配估计浓度；VPA 使用的既有参数原先按肝内浓度建立。
本研究没有逐药实测细胞内浓度，而是使用培养液名义浓度与预测组织分配系数估算。真实细胞摄取、组织分配及暴露时间之间的关系，直接影响输入参数。
体外检测中，PMB 出现氧化应激和呼吸链抑制，VPA 未在相应检测中诱导活性氧，APAP 的氧化应激和呼吸链信号较弱。3 种药物由不同的机制输入进入同一生理框架。
PMB 的损伤方向被识别，严重程度大幅高估
在临床相关 PMB 情景中，模拟肾浓度随肾小管重吸收逐渐累积。模型预测 267 人全部发生肾损伤，存活肾单位和细胞比例接近零，模拟因全部个体失去肾功能而提前结束。
原文汇总的临床肾毒性比例最高约为 48%，不同研究差异很大。模型虽识别出 PMB 的风险方向，却严重高估了发生频率和严重程度。
分别关闭活性氧或呼吸链抑制机制后，剩余机制仍造成重度损伤。呼吸链相关损伤较早，活性氧反应因人群参数而有不同时间过程，两者在该模拟中最终都产生很强作用。
PMB 的药代模型先使用健康中国受试者资料校准，再以美国重症患者资料检查。肾内药物仍采用预测浓度，临床资料的人群差异没有全部进入本次健康虚拟人群。
模型甚至低估了高浓度体外呼吸链抑制，但整体肾损伤仍高估。作者讨论的主要原因包括细胞内浓度估计、体内外参数缩放，以及未纳入抗氧化和线粒体适应过程。
VPA 暴露越高，预测损伤比例越大
VPA 的治疗相关情景中，约 1.1% 的虚拟受试者超过肌酐判定阈值。存活肾单位比例仅下降 0.002%；近端小管细胞比例在给药约 2 天后下降约 30%，随后恢复。
另有 3 个假设的较高暴露情景，肌酐判定的反应比例依次为 19.9%、63.3% 和 100%。这些场景用于探索剂量响应，具体暴露建立在病例资料有限的假设上。
作为参照的病例缺少明确的摄入数量与时间。较低的模拟场景低估其肌酐，最高场景则高估，现有比较没有得到唯一对应病例的暴露情景。
模型未预测出 APAP 肾损伤，可能遗漏低频风险
APAP 治疗相关场景中，没有虚拟受试者出现超过阈值的肌酐升高。模型预测轻度能量和呼吸链变化随药物清除而恢复，未造成肾单位损失。
较高暴露的模拟也未预测出肾损伤。原文列出的过量用药资料中，未伴肝损伤的肾损伤发生率为 0.02%–0.9%，折算到 267 人约为 0–2 人。零事件位于该范围低端，作者认为模型可能缺少少数敏感个体。
研究指出，当前虚拟人群主要代表健康基线，未充分表示肾脏疾病背景或其他易感条件。APAP 的低频风险因此仍需更合适的人群与机制资料评价。
暴露估算和适应机制是后续改进重点
PMB 的高估和 APAP 的潜在低估，显示单一风险分类不足以评价平台。发生频率、损伤幅度、恢复过程和体内暴露需分别与相应参照比较。
作者计划补充抗氧化适应和线粒体生物发生等过程，并改进细胞浓度与体内暴露之间的转化。当前 3 药比较主要用于发现模型偏差，为后续药物肾安全性研究确定改进方向。