降低 RBM15 后，部分耐药模型重新对药物敏感
奥希替尼用于 EGFR 突变的肺癌，但肿瘤可能形成耐药。中国宁波大学（Ningbo University）等团队在 Oncogene 研究 RNA 结合蛋白 RBM15，结合患者资料、肺腺癌细胞和患者来源类器官，追踪其与奥希替尼反应之间的关系。研究具体考察 RBM15 对 RNA 修饰和下游信号的影响。
团队在 40 对肺腺癌及邻近非肿瘤组织中检测 RBM15，发现其在肿瘤组织中表达升高。临床资料中的表达和预后关联在 EGFR 突变患者中更明显，研究随后用培养模型直接检验 RBM15 对药物反应的影响。
在药物实验中，提高 RBM15 表达，使 HCC827 细胞的奥希替尼半数抑制浓度（IC50）从 0.094 µM 升至 0.475 µM，H1975 从 0.818 µM 升至 6.95 µM。研究还使用 H1975 耐药株 H1975-OR：其 IC50 为 13.92 µM，相应亲本细胞为 0.66 µM。
在耐药株中降低 RBM15，两个干预的 IC50 分别从相应对照的 9.51 µM 降至 1.545 和 1.34 µM。单独降低 RBM15 没有明显诱发细胞凋亡，但配合奥希替尼后，凋亡增加。这表明模型中的效果主要体现在药物反应恢复。
患者类器官提供了一个独立肿瘤背景
团队从 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗后进展患者的活检建立耐药类器官 PDO1-OR，并与未接受 EGFR-TKI 的患者来源类器官比较：两者的奥希替尼 IC50 分别为 13.86 和 2.747 µM。另一项实验在 PDO1-OR 中降低 RBM15，IC50 从对照的 6.064 µM 降至 1.947 µM。
细胞活力实验使用 48 小时药物处理，并通过 CCK-8 检测和非线性拟合计算 IC50。模型另接受信号蛋白、细胞凋亡和表达分析，以判断活力变化与耐药通路是否一致。类器官实验扩展了细胞系证据，但耐药类器官只来自 1 名供者。
RBM15 通过 RNA 修饰影响 SPOCK1
联合 RNA 表达与 N6-甲基腺苷（m6A）富集分析后，团队从候选集合中选出 SPOCK1。RNA 免疫沉淀支持 RBM15 与 SPOCK1 RNA 结合；提高 RBM15 后，SPOCK1 的 m6A 修饰增加、表达下降。蛋白实验没有检出 RBM15 与 SPOCK1 蛋白直接结合，论文因此重点研究 RNA 调控。
甲基化抑制处理可提高 SPOCK1 RNA 表达。更直接的功能比较是双重干预：降低 RBM15 后，奥希替尼敏感性增加；同时降低 SPOCK1，这种敏感性改善又减弱。在对应实验中，IC50 从对照的 6.404 µM 降至 3.439 µM，再升至双重干预的 7.306 µM。
这组结果把 SPOCK1 与 RBM15 的药物反应效应相连接。其方向来自本研究的 EGFR 突变肺腺癌模型；SPOCK1 在其他肿瘤背景中可能发挥不同作用，作者在讨论中也比较了这种差异。
AKT 信号和上皮—间质转化伴随耐药变化
耐药细胞接受奥希替尼后，EGFR 和 ERK 磷酸化下降，但 AKT 磷酸化仍维持较高水平；降低 RBM15 后，AKT 磷酸化减少。RNA 分析显示，间质相关的 VIM、AXL 和转录调控因子 ZEB1、ZEB2 表达增加，上皮标志 CDH1 减少。降低 RBM15 后，ZEB1 和 TWIST1 减少，E-钙黏蛋白增加。
研究另外以 1 µM 奥希替尼持续处理 20 天获得存活细胞群，其 IC50 为 3.84 µM，相应参照细胞为 0.74 µM。这些细胞的 RBM15 表达也较高，作者将早期药物耐受状态与稳定耐药联系起来，作为进一步研究的方向。
8 位患者治疗前和耐药进展后的配对 RNA 资料中，RBM15 升高通常伴随 CDH1 降低、ZEB1 和 AXL 升高。另一项按治疗前 RBM15 表达高低分组的比较中，无进展生存期分别为 9.53 和 12.63 个月，p 值为 0.197，未达到统计学显著性。作者还用表达数据预测 EGFR-TKI 药敏，发现高 RBM15 组的预测 IC50 较高。
本研究在细胞系及 1 个患者来源耐药类器官中，将 RBM15—SPOCK1 调控与奥希替尼反应联系起来。作者提出，开发针对 RBM15 的干预分子，以及在耐药出现前或早期检测 RBM15 和上皮—间质转化，是继续评价这一机制的方向。