用 5 年进展轨迹区分患者亚型
美国威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）等机构在 npj Digital Medicine 报道帕金森病（Parkinson’s disease，PD）药物再定位研究。团队先分析患者症状如何随时间变化，再把亚型相关分子变化与已有的人细胞系药物扰动数据配对，寻找可能逆转这些变化的药物。
分型来自帕金森病进展标志物计划（Parkinson’s Progression Markers Initiative，PPMI）的 406 名新诊断患者，入组时诊断不超过 2 年、尚未接受 PD 药物治疗。研究用 5 年窗口内的纵向记录建模，排除历史记录不足 1 年的参与者，并对缺失数据作填补。参照资料包括 188 名健康者和 61 名多巴胺能影像未见缺损者。算法用 140 多项运动及非运动测量构建个人进展轨迹。
团队采用长短期记忆网络的自编码器压缩轨迹，再进行分层聚类，形成缓慢、适中和快速 3 类：分别有 145、207 和 54 名患者，占 35.7%、50.9% 和 13.3%。快速组的基线症状更重，后续进展也更快；缓慢组和适中组起点较接近，随访中逐渐分化。独立的帕金森病生物标志物计划（Parkinson Disease Biomarkers Program，PDBP）队列也再现了 3 类进展模式。
结合第 1 年的临床、遗传、脑脊液和影像资料，研究进一步建立早期分类模型。在五折交叉验证中，区分快速组与其他组的受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve，AUC）为 0.87±0.05；区分缓慢组与适中组较困难，AUC 为 0.74±0.07。这些结果说明，用长期轨迹定义亚型与早期识别亚型是不同的分析任务。
把亚型分子网络与人细胞药物扰动配对
遗传与转录组分析为不同进展亚型形成分子模块。快速组模块涉及神经炎症、氧化应激、代谢、PI3K/AKT 和血管生成等通路。筛选随后利用药物关联图谱（Connectivity Map，CMap）中人细胞系给药后的基因表达特征，评价药物能否逆转模块中失调的表达方向。
研究共分析 1,309 种药物，通过基因集富集分析及置换检验计算富集分数。采用富集分数大于 3、Q 小于 0.05 的阈值，缓慢、适中和快速组分别得到 49、65 和 207 个候选。各组候选来自同一药物集合，筛选依据是细胞扰动特征与亚型模块的匹配。
快速组候选涉及 14 类药理类别，其中包括既有 PD 用药以及可供再定位研究的化合物。团队综合网络匹配、药代资料、既有功能研究和病历中可用的用药人数，选择 5 种药物开展后续关联分析。这个步骤将分子筛选缩小到病历中能够比较的候选。
用病历比较二甲双胍与同类替代用药
后续分析使用 INSIGHT 与 OneFlorida+ 的去标识化病历。研究将首次 PD 诊断日期前推 6 个月作为疾病起始点，比较此后使用候选药与使用相同解剖–治疗–化学分类（Anatomical Therapeutic Chemical，ATC）二级类别中其他药物的患者。每个模拟试验采用 1∶1 匹配，并用倾向评分及逆概率加权平衡基线特征；每种药物生成 100 个模拟试验，至少 10 个达到平衡要求后才估计效应。
结局为痴呆和跌倒事件，分别作为认知及运动进展的相关指标。INSIGHT 中，二甲双胍相对于替代药物的痴呆风险比为 0.85，95% 置信区间为 0.83–0.88；跌倒风险比为 0.86，区间为 0.79–0.94。相应的二甲双胍用药组分别有 1,066 和 1,163 名符合条件的 PD 患者。
OneFlorida+ 中，对应风险比分别为 0.71（0.69–0.73）和 0.78（0.76–0.80），两个结局的二甲双胍用药组均为 740 名患者。两个数据库的效应大小不同，但关联方向一致；作者认为医疗环境与人群差异可能参与这种差异。
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早期认知障碍亚组仍呈相同关联方向
研究还分析了上述疾病起始点后第 1 年内、开始候选药之前已有认知障碍诊断的患者，并将其称为“可能的快速进展组”。这是依据病历定义的亚组。INSIGHT 中，二甲双胍与痴呆、跌倒风险的风险比均为 0.78；OneFlorida+ 中分别为 0.69 和 0.60。
该研究整合人细胞药物扰动、患者分型和病历分析，为候选优先级提供多层证据。病历终点反映的是痴呆与跌倒事件，分析仍受观察性用药选择和可用协变量限制。二甲双胍因此被提出为进一步研究的候选，实际细胞药效与前瞻干预效果仍有待验证。