肿瘤类器官、基质与免疫细胞的芯片共培养
2026 年 1 月 29 日，Advanced Science 发表患者来源胰腺癌微环境芯片研究。拉什大学医学中心（Rush University Medical Center）等机构团队将肿瘤类器官、基质及免疫组成纳入模型，考察周围细胞如何改变药物及 T 细胞作用。
模型包含患者来源肿瘤类器官、同患者单核细胞，以及异供者胰腺星状细胞和内皮细胞。
芯片具有肿瘤区及血管相关通道，后续 T 细胞从相应通道进入。空间分区让细胞迁移、基质重塑及肿瘤杀伤可以分别观察。
研究保留类器官单独培养和不同组成的对照，先表征肿瘤与基质之间的变化，再加入化疗、靶向基质及免疫相关处理。
肿瘤类器官保留不规则腺体、细胞异型性及较高的 CA19-9、CK19 和 ERK 通路活化信号。芯片中类器官的活性和结构可维持 9 天，成为本研究的实验观察窗口。
肿瘤材料改变基质与单核细胞状态
加入胰腺星状细胞和单核细胞后，第 9 天类器官平均直径约为 119.7 微米，单独培养约为 64.7 微米，差异显著；肿瘤所占视野面积虽较大，比较未达到显著性。肿瘤类器官还使星状细胞伸展、胶原相关基质更密集，活化程度高于与正常类器官共培养的情况。
共培养的成纤维细胞检出 219 个显著差异表达基因，涉及基质重塑、炎症、应激及代谢过程。肌成纤维细胞相关评分增加。
单核细胞与肿瘤类器官共培养后，IL-6、IL-1β 及部分时间点的 TNF-α 升高，整体细胞因子谱表现为混合的肿瘤相关巨噬细胞样状态。IL-4 和 IL-10 数值升高未达统计显著；团队尝试的单细胞 RNA 测序则因建库过程中存活细胞不足，未获得可靠数据。
基质干预与吉西他滨组合后的肿瘤凋亡
研究先在单独培养的类器官中测得吉西他滨半数抑制浓度，再将这一浓度用于多细胞芯片，比较加入肿瘤微环境组分后的药物响应。
全反式维甲酸及 Clodrosome 被用于基质相关干预，再与吉西他滨组合。团队检测肿瘤上皮细胞中的裂解型 caspase-3，按细胞身份统计凋亡。
论文报告组合组的肿瘤凋亡比例均值约为 56.2%，吉西他滨组为 29.1%，对照为 9.6%，样本数分别为 8、6 和 7。组合与单药的比较达到统计显著，单药与对照的差异未达统计显著。
全反式维甲酸降低了基质密度和星状细胞伸展程度。全反式维甲酸或 Clodrosome 分别用于单独类器官时，大小、形态与凋亡均无显著改变。芯片药效实验采用两种基质干预药的组合，尚未分开确定各自对增敏的贡献。
分别观察 T 细胞进入和肿瘤杀伤
研究从提供类器官材料的患者血液获得 T 细胞，加入血管相关通道后，观察其向肿瘤区迁移。较多肿瘤材料可吸引更多细胞，加入基质也改变迁移情况，空间模型因此能用于观察免疫细胞如何到达组织。
带基质芯片的 T 细胞迁入更多，肿瘤杀伤却更低：带基质与仅含肿瘤类器官的芯片所测杀伤比例分别约为 1.78% 和 8.83%。
共培养 T 细胞的转录组呈现与肿瘤浸润淋巴细胞相近的特征，部分耗竭相关基因表达上升。团队另用流式细胞术追踪培养中 T 细胞的记忆亚群，并观察到与类器官共培养后 PD-1 表达升高。
模型尚缺少 NK 细胞、中性粒细胞和树突状细胞等组成。异供者星状细胞还可能因 MHC-I 不匹配增加 T 细胞迁移；团队暂未能稳定获得、扩增同患者的成纤维细胞，后续需用同源配对材料检验这一影响。
PD-1 阻断后的肿瘤凋亡与 T 细胞迁入
帕博利珠单抗高浓度组的肿瘤细胞凋亡比例均值为 45.7%，低浓度组为 30.1%，对照组为 25.8%。高浓度组分别高于低浓度及对照组，差异达到统计显著；低浓度与对照之间无显著差异。
T 细胞迁入的结果有所不同：高浓度组多于低浓度组，但与对照组的差异未达到统计显著。
作者将低浓度组的弱反应与胰腺癌在临床上常见的检查点抑制剂低反应联系起来，并指出单纯提高患者用药剂量并非解决耐受的可行办法；后续研究方向是进一步干预造成 T 细胞耗竭的微环境机制。