从患者组织建立模型,再比较药物与临床反应
卵巢癌患者接受相近方案后,治疗反应仍可能不同。台北医学大学(Taipei Medical University)等团队在 Journal of Ovarian Research 报道了一项患者来源类器官研究:用手术取得的肿瘤组织建立模型,比较药物在培养体系中的作用,并将部分结果与患者实际治疗经过对应。
研究在 2020–2022 年纳入 38 名妇科肿瘤患者。31 名患者的组织成功形成类器官,其中 28 个模型可继续扩增,包含 15 个卵巢癌、11 个子宫内膜癌和 2 个宫颈癌模型。后续药物实验使用其中 10 个卵巢癌模型,临床比较则涉及 4 名卵巢癌患者。
团队把消化后的组织细胞包埋在 Matrigel 基质中,使用含生长因子的培养液维持三维生长。模型在形态、组织染色和所检测的分子特征上与原肿瘤对应,因而可将不同患者的肿瘤分别保留在可重复测试的培养体系中。
模型还保留了不同病理类型的形态差异:高级别浆液性癌类器官可见乳头状分支,黏液性癌类器官含有黏液样内容物,透明细胞癌类器官可见胞质空泡。相同患者建立的类器官,其大小、细胞密度和边缘形态也不完全相同。
在代表性模型中,HGSC-5 与原肿瘤均未检出 p53 蛋白染色,PAX8 和 WT1 的染色表现也对应。黏液性癌类器官则显示 CK7 阳性、局灶 PAX8 阳性及 CK20 阴性。研究以这些具体形态和标志物比较确认模型与取材肿瘤的关系。
用 7 天药物处理测量类器官活力
每个实验孔接种 5,000–10,000 个细胞,约相当于 50 个类器官。培养过夜后加入药物,持续处理 7 天,再用 CellTiter-Glo 3D 测量 ATP 含量。每种药物设置 5 个技术重复。ATP 信号用于计算类器官的相对活力,研究随后拟合浓度—反应曲线。
结果部分报告了紫杉醇、顺铂、卡铂、表柔比星、多柔比星、吉西他滨、拓扑替康和奥拉帕利的测试结果。团队用固定浓度范围内的曲线下面积(AUC)概括反应;在这套活力曲线中,AUC 较低表示药物对类器官活力的抑制较强。
这种表示方式便于比较不同患者模型对同一种药物的反应,也让同一模型的多种药物结果可以并列查看。具体药物的比较仍沿用研究设定的浓度范围,图中的数值描述培养体系内的反应。
相同病理类型也有不同药物敏感性
同为高级别浆液性卵巢癌的模型,药物反应也有明显差别。HGSC-4 对表柔比星和拓扑替康的反应较强;HGSC-6 对紫杉醇、吉西他滨和拓扑替康较敏感。HGSC-5 在本次测试中对各药物的反应普遍较弱,其 AUC 为 0.691–0.831。
其他病理类型也出现了各自的反应组合。透明细胞癌模型 CCC-3 对吉西他滨的 AUC 为 0.335,黏液性癌模型 MC-5 对吉西他滨和拓扑替康的 AUC 分别为 0.239 和 0.253。研究据此提出,病理分类相同的患者仍可能需要不同的药物选择依据。

窄屏可横向滑动查看完整图表。
4 名患者的治疗经过提供初步临床对照
HGSC-4 患者对铂类方案敏感,先接受紫杉醇加卡铂,因神经毒性调整为脂质体多柔比星,此后 18 个月内未出现复发。其类器官对紫杉醇、卡铂和表柔比星的反应与这一治疗经过相符。
EM-2 患者初次治疗后复发,多柔比星治疗后仍出现进展,随后接受进一步治疗和第二次减瘤手术,此后未见疾病达 16 个月。其模型在第二次手术时取得,对紫杉醇、铂类和多柔比星反应较弱,对吉西他滨及拓扑替康相对敏感,反映的是这段治疗后取得的肿瘤。
2 名难治患者对应的 HGSC-5 和 CCC-2 模型,对患者实际接受的药物也表现出较弱反应。4 个病例分别呈现敏感、复发耐药和难治的不同情况,支持将患者来源类器官作为个体药物反应研究工具继续评估。
研究的临床对照规模较小,而且部分组织在患者接受治疗后取得。作者计划通过前瞻性临床试验,进一步评价类器官测试能否帮助患者选择治疗方案,以及采用这一结果后能否改善治疗结局。作者还提出扩大样本量、评价长期培养稳定性,并增加组织标志物分析,以进一步检验不同病理类型和患者模型的代表性。