罕见变异患者的药物反应，需要个体化验证
纽卡斯尔大学（The University of Newcastle）等澳大利亚机构在 Trials 发表 ORIGIN-1 试验方案，研究患者来源类器官能否帮助识别可从囊性纤维化药物治疗中获益的人群。
囊性纤维化涉及囊性纤维化跨膜电导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）的功能异常。CFTR 调节剂可以改善部分变异相关的蛋白功能，但罕见变异患者人数较少，常规平行分组试验较难充分覆盖这些组合。
ORIGIN-1 聚焦不含 F508del 的罕见变异患者。方案提出先用患者的肠道类器官检测三联药物反应，再通过同一患者内的重复比较评价临床效果。
从患者活检建立类器官，检测 CFTR 与三联药物反应
研究计划从直肠活检获得上皮组织，培养患者专属类器官，评估基础 CFTR 功能及药物处理后的变化。体外反应将参与后续干预阶段的入组判断。
被评价的三联方案为 elexacaftor、tezacaftor 与 ivacaftor，简称 ETI。研究将类器官对这一组合的反应与患者个体临床试验相连。
患者来源类器官保留相应遗传背景。研究希望通过这类模型观察变异组合和个体差异，并检验体外反应与临床获益的联系。
每位患者交替接受 ETI 与安慰剂，至少完成 2 个周期
ORIGIN-1 采用双盲、安慰剂对照的 N-of-1 多次交叉设计。每位患者在随机分配的顺序中交替接受 ETI 与匹配安慰剂，患者及研究中心人员均不知道当前用药分配。
每个周期为 8 周，包括 2 周 ETI、2 周安慰剂，以及两个各为 2 周的洗脱阶段。方案选用 5 种治疗顺序，使相邻 ETI 阶段之间至少相隔 6 周。
患者至少完成 2 个周期，最多完成 4 个周期，总干预时间为 16–32 周。第 2、3、4 个周期后安排中期分析；已经能够判断反应的患者可以提前停止后续周期。
主要比较指标是同一患者的肺功能变化
方案的主要指标为 1 秒用力呼气容积占预计值的百分比（percent predicted forced expiratory volume in 1 second，ppFEV1）。患者使用家用肺功能设备每天测量，研究比较约第 14 天时 ETI 与安慰剂阶段的差值。
统计计划采用贝叶斯混合效应模型，并允许开始用药后的早期变化与随后平台期具有不同趋势。模型同时考虑患者差异和治疗周期差异。
预设的反应判断包括两个条件：肺功能差值的后验中位数超过 2.5 个百分点，且差值大于 0 的后验概率至少为 0.95。
研究还计划比较加入类器官反应信息后，模型对个体治疗差异的预测是否改善，并采用留一组交叉验证检验相关预测表现。
方案计划招募最多 20 人，临床结果仍待试验完成
方案计划在澳大利亚招募最多 20 位患者，入选者年龄至少为 6 岁，基线 ppFEV1 为 40%–90%。患者需要在原有专科团队和试验中心的共同评估下进入研究。
文章列出的试验版本为 2025 年 4 月的第 8.0 版，研究于 2023 年注册并开始招募；2026 年发表的论文公开的是具体设计与分析计划。
作者希望检验，类器官中的 CFTR 反应能否与患者实际肺功能改善衔接。该论文给出了验证路径，后续治疗效果和预测性能将由试验结果回答。