独立示例:卵巢浆液性腺癌的苏木精-伊红染色组织显微图。
卵巢浆液性腺癌的苏木精-伊红染色组织显微图。(KGH / Wikimedia Commons;CC BY-SA 3.0)

建模成功率影响临床可用性

法国卡昂诺曼底大学(Université de Caen Normandie)等团队在 2024 年的 Experimental & Molecular Medicine 综述中,讨论患者来源肿瘤类器官用于功能药敏的临床条件。作者把材料代表性、建模成功率和返回结果的速度并列,说明已有体外与临床关联之后,仍需检验实际可用性。

综述引述一项转移性结直肠癌后线治疗研究:研究者尝试依据类器官反应调整治疗,但没有观察到临床反应改善。模型建立率为 57%,部分患者状态已不足以继续系统治疗,使可用数据和真正接受建议治疗的人群进一步减少。

治疗前模型与复发肿瘤可能并不相同

取材越早,越有时间完成培养;但治疗本身会选择细胞群,复发病灶可能具有不同的遗传与药物响应背景。作者提出,若使用初诊模型为未来复发选药,需要另外证明这些模型仍能代表复发肿瘤。

所引胰腺癌资料以 11 份未经化疗肿瘤和 5 份既往治疗肿瘤来源材料建模。综述报告,未经治疗组对一线、二线治疗的反应对应比例分别为 91% 和 80%,既往治疗组为 40%。这些比例分别描述不同治疗背景及评价环节下的对应情况,各组差异还涉及取材和模型状态。

多处取材增加代表性,也增加建模负担

空间差异同样重要。综述列举的肝肿瘤不同区域模型,对治疗的反应相近;卵巢癌不同腹膜结节的类器官,却可能出现不同药物反应。因此,单一区域的结果能否代表播散肿瘤,需要按癌种和病灶判断。

多区域取材并分别建立模型,可以检查这种差异,但同时增加样本处理、培养和分析负担。治疗前后反复取材又引入时间维度;这些设计有助于观察变化,也会使临床检测更复杂。

提高建立率不能忽略培养选择

综述所列建立率跨癌种差异很大:前列腺癌可低于 20%,卵巢癌约 60%,结肠癌可超过 90%。这些比例来自不同研究,分别对应各自的材料和平台。小活检中肿瘤细胞较少、既往治疗及正常细胞过度生长,都可能使某些患者更难获得可用模型。

按基因或形态选择肿瘤细胞,有助于减少正常细胞混入,但也可能丢失原始肿瘤中的部分异质性。以单一配方统一所有肿瘤,同样可能遗漏生长需求不同的亚型;综述提到,多培养条件可以提高某些平台的建立率,却会增加成本和操作复杂度。

缩短时间与提前建模各有条件

一种策略是在诊断时就建立模型,为后续治疗留出时间。这需要处理一部分后来确认为良性的材料,也要面对基线模型能否代表后续复发的问题。另一种策略是缩短从样本到功能结果的时间,用更少类器官完成检测。

所引肺癌微孔平台约在 1 周内获得药物反应,另一种微流控液滴平台在 14 日内给出功能结果;两个周期各自对应特定系统、材料与功能检测。微型化、成像和自动分析可以减少材料或时间需求,仍需与具体药物、样本和结局对应。

少量模型的快检测仍需检查尺寸与数量

作者特别指出,单一条件中类器官数量越少,反应变异越可能影响判断。模型数量、大小和每个处理条件的组成,因此需要与检测速度一起记录。快速活力检测同样受起始材料代表性的制约。

这些问题还会影响临床验证中究竟纳入了谁:能建立模型、能及时完成检测、仍可接受系统治疗,以及真正接受模型所建议方案,是逐步缩小的不同人群。综述中的未获益案例提示,应同时报告这些环节,才能解释体外关联为何没有转化为治疗改善。

来源与延伸阅读

  1. Patient-derived tumor organoids: a new avenue for preclinical research and precision medicine in oncology. Experimental & Molecular Medicine. 2024. doi:10.1038/s12276-024-01272-5 ↗