药代、受体结合与呼吸循环的模型模块
2022 年 7 月 22 日，Clinical Pharmacology & Therapeutics 在线发表 FDA 与荷兰莱顿大学医学中心（Leiden University Medical Center）等团队的研究。研究团队开发阿片类药物相关呼吸抑制的转化模型，用于研究拮抗剂作用及相应生理变化。
模型包括药代动力学、受体结合、药效学和生理 4 个部分。药代模块计算作用部位的游离药物浓度，受体模块描述阿片类药物与纳洛酮竞争 μ 受体；药效模块将占有率连接到中枢化学反射、外周化学反射和清醒驱动等通气调节，生理模块再计算气体交换、代谢和血流反馈。
生理模块的一项关键改动，是将严重缺氧后的循环反应分成早期代偿和后续失代偿。模型可呈现全身与脑血流先增加、随后下降并进展至心脏骤停的过程；此前模型在持续呼吸抑制下仍预测血流不断增加。作者也修正了二氧化碳与氧共同变化时的脑血流响应。
各模块分别依据新开展的体外结合实验、已发表药代资料以及人体和动物生理数据校准。药效参数来自两项芬太尼人体研究，涉及既往未使用阿片类药物者及长期使用者。团队还建立了 2,000 名虚拟患者的人群，纳入药代参数的个体差异及受体参数的不确定性。
受体、呼吸与循环模块的校准和验证
校准完成后，作者固定相关模块的方程与参数，再预测未用于校准的数据。体外验证考察受体竞争，动物资料考察循环和血气变化，人体研究则检验通气与血气指标，各部分有各自的验证对象。
受体模块使用结合与解离实验得到的参数，预测纳洛酮竞争时阿片类药物占据的受体比例。独立竞争实验覆盖 9 种阿片类化合物，预测值与实测值之比的中位数为 1.00，四分位范围为 0.86–1.00；阿芬太尼和瑞芬太尼没有这部分竞争实验数据。
循环部分以犬和猪资料校准，再用独立的马研究检验缺氧过程中的动脉氧、二氧化碳变化，预测与实测之比中位数为 1.00，四分位范围为 0.92–1.06。部分校准比较使用不同指标或单位，例如模型心输出量与犬平均动脉压，主要核对代偿至失代偿的时间变化。
人体独立验证涉及芬太尼、阿芬太尼和瑞芬太尼研究，比较分钟通气量及动脉血气。预测与实测之比中位数为 0.95，四分位范围为 0.90–1.01。其中部分比较采用固定血药浓度，未运行药代模块；瑞芬太尼模拟的输入则调整至匹配已测血药浓度。一项验证研究只纳入 20 多岁的男性，基线通气量高于模型设定，作者因此比较相对基线的变化。
作者参考其他机制模型常用的 2 倍偏差范围评价预测，但指出定量系统药理模型当时没有统一性能标准。部分验证数据本身变异较大，模型的可信度应按具体预测任务判断。
制剂吸收差异与模型的适用条件
作者随后在长期阿片类药物使用者的虚拟人群中比较两种纳洛酮制剂。在相同用量的模型比较中，血药浓度上升较快的制剂更快缓解呼吸抑制，心脏骤停的计算比例较低。这里的制剂结局来自虚拟患者预测。
不同阿片类化合物也呈现差异：卡芬太尼在模拟中的呼吸抑制较难逆转，作者将这一结果与体外观察到的较慢受体解离联系起来。
新化合物的全部参数无法仅由体外实验取得。多个受测化合物缺少人体药代资料，因此最初的整体情境模拟只涉及芬太尼与卡芬太尼；部分药代输入依赖有限临床报告及模型假设。作者提出后续结合生理药代模型与更多实验资料改善估计。
受体占有率与通气抑制之间的药效参数在本研究中被设为固定值，主要依据芬太尼临床数据校准。它们对其他化合物可能不同，需要相应临床通气资料进一步检验。受体模块还简化为竞争结合，未描述 G 蛋白激活、多种受体状态或丁丙诺啡的部分激动效应。
本次应用聚焦呼吸抑制与心脏骤停。镇痛等其他终点可能需要不同的受体模型；持续缺氧造成的脑损伤也未由心脏骤停结局完整涵盖，作者提出将模型计算的脑组织氧水平作为后续评价指标。模块化设计允许按新任务替换或补充相关部分。