跨器官药物作用需要放在同一个过程中观察

法国和荷兰研究者在 Trends in Biotechnology 发表综述,讨论多器官芯片如何研究组织间的物质交换与功能联系。文章将药物吸收、分布、代谢、排泄及毒性作为重要应用,强调单独测量一种组织往往难以解释完整过程。

药物在一个器官形成的代谢产物,可以到达另一个器官并引起作用。评价治疗效果时,也可能需要同时观察未被作为治疗目标的组织。综述列举了肺肿瘤治疗对皮肤的影响,以及肝代谢与心脏毒性相联系的模型,用来说明这些用途。

这类模型的重点是保留研究所需的器官联系。所选器官、组织功能和流体路径应当对应药物问题;作者建议先确定研究需要哪些相互作用,再选择器官组合与系统复杂程度。

独立模块与集成平台各有取舍

一种做法是先建立单独的器官芯片,再通过管路或微流控底板连通。各模块可以先使用适合自己的条件形成组织,之后再进入共同实验;器官组合也较容易更换。

另一种做法把多个器官区整合在同一块培养平台中,由内部通道提供交换。综述认为,这类集成设计更紧凑,可以减少手工接管、泄漏风险和循环液体积,也更便于与标准化操作结合。

两种形式也有不同限制。模块化结构便于重组,却增加外部接口和操作;集成平台减少了连接步骤,但在为每个器官安排专用血管成分、同时容纳不同组织结构时,仍需作出取舍。

文中还有利用液体处理机器人在独立芯片间转移培养液的方案。器官间交换由自动操作完成,这类设计通过可控制的液体转移实现组织之间的相互作用。

单向流动考察上下游作用,循环交换反映双向影响

如果要观察上游器官产生的物质怎样影响下游组织,可以采用单向流动。若研究目标包括两个器官之间的反复反馈,循环交换更有助于保留相互作用;独立模块和集成平台均可采用这些形式。

流体路径还会改变信号积累与检测。循环液过多会稀释分泌物和代谢物,过少又会影响营养供给与废物清除。因此,系统需要同时满足组织维持、器官间作用和分析检测的要求。

组织缩小后,器官比例、各区的流动以及总培养液体积未必同步缩小。综述指出,这些差异会改变物质停留时间和器官间作用。比例缩放、异速缩放和按功能缩放各有用途,也各有不能保留的体内特征。

多器官芯片的单向流动与循环交换方式。含 SMART Servier Medical Art 素材(Servier,CC BY 3.0)。

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多器官芯片的单向流动与循环交换方式。含 SMART Servier Medical Art 素材(Servier,CC BY 3.0)。(Nathalie Picollet-D’hahan et al. / Trends in Biotechnology, 2021, Figure 3;CC BY 4.0)

药物代谢案例展示了组合模型的用途

文章介绍,肝组织与结直肠癌模型共同培养,可以研究卡培他滨及其代谢物 5-氟尿嘧啶的作用。另一类体系利用肝代谢观察环磷酰胺对肿瘤的影响;这些设计把前药转化与后续药物反应纳入同一实验。

药代研究则会加入与吸收、清除有关的组织。综述讨论了肠—肝及更多器官的组合,并介绍将芯片实验与药代模型结合、对照患者药代参数的工作;培养模型和计算模型在这里提供不同层面的信息。

维持时间同样需要逐个器官确认。文中一项同供者五器官体系使用共同培养液培养 14 天,多数器官保持了分化状态,但肾脏部分没有达到同样结果。这个差异说明,系统能持续运行,与每个组织都保持目标功能,需要分别判断。

培养液兼容与内皮屏障需要分别评价

不同组织需要的营养与信号环境并不完全相同。文章讨论了共同基础培养液、补充各组织所需成分,以及先分别培养再连通等安排。某种成分适合一个器官时,也需要确认它是否干扰其他组织。

带屏障的分隔培养提供了另一种选择:组织侧可保留各自环境,通过膜或内皮层与循环部分交换物质。这种形式将培养液兼容问题与组织间交换分开处理,但也会增加流体通路和检测安排的复杂度。

综述指出,许多多器官模型仅通过管路交换液体,没有加入血管内皮。若研究依赖血管屏障、组织进入过程或内皮反应,就需要进一步考虑内皮组成和器官特异功能。

取样要兼顾动态信息与系统稳定

器官间作用可通过组织成像、屏障功能、代谢物、细胞因子及药物分析等方式跟踪。流出液或循环液的检测提供可溶性物质信息,组织本身的测量则用于判断各器官状态,二者需要对应同一时间过程。

实时或在线检测有助于观察变化,但小体积系统取样后容易受到扰动,低丰度物质也可能难以检出。作者因此将传感器、分析灵敏度和样品准备,与维持组织环境一同考虑。

综述最后把验证和易用性列为进一步应用的重点:模型需要用具体疾病或药物结果检验所保留器官联系的价值,同时让操作、重复和数据获取适合常规实验室。

来源与延伸阅读

  1. Multiorgan-on-a-Chip: A Systemic Approach To Model and Decipher Inter-Organ Communication. Trends in Biotechnology. 2021. doi:10.1016/j.tibtech.2020.11.014 ↗