转移性结直肠癌类器官：治疗史与化疗反应的差异

荷兰研究解读2025-10-17

35 个模型按转移性疾病的治疗史分组

乌得勒支与阿姆斯特丹团队研究了 35 个微卫星稳定的转移性结直肠癌患者来源类器官（PDO）。17 个取自在首线姑息治疗前采集的材料，18 个取自在接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康等治疗后采集的材料。取材主要来自肝转移灶，也有其他转移部位。

首线姑息治疗前组中的部分患者此前接受过辅助化疗。两组的临床背景也不同：前组中位总生存期约 17 个月，后组约 42.5 个月，右侧结肠癌比例分别约为 35% 和 0。治疗后仍能取材和培养的病例构成了另一组人群。

团队在药物处理开始和第 5 天测量类器官 ATP 信号，以生长速率校正曲线下面积（GRAUC）描述反应。测试包括 5-氟尿嘧啶、伊立替康的活性代谢物 SN-38 和奥沙利铂。GRAUC 较高表示所测条件下药物抑制较弱。

尽管既往治疗背景不同，两组对这 3 种药物的平均反应总体相近，模型之间则有明显差别。

全基因组分析中，既往治疗组的结构变异中位数约为 229，首线姑息治疗前组约为 124，差异显著。另一个包含 78 份未接受相关治疗和 138 份既往治疗肿瘤材料的临床测序集合，也支持治疗背景与突变负荷的关联。

常见脆性位点的深度缺失出现在 8/18 个既往治疗模型和 5/17 个首线治疗前模型。在既往治疗的 18 个模型中，有这类缺失的类器官对 SN-38 的 GRAUC 中位数为 0.77，无缺失者为 0.49，P=0.019；5-氟尿嘧啶和奥沙利铂的对应差异未达到显著水平。

在既往治疗模型中，含 5-氟尿嘧啶相关 SBS17a 突变特征者的 SN-38 GRAUC 也较高，约为 0.74 对 0.53，P=0.04。SBS17b 没有相同的药敏差别；SBS17a 与 5-氟尿嘧啶反应的差异仅为未显著的趋势。化疗留下的不同基因组特征与药敏的关系并不一致。

在 18 个既往治疗模型中，作者按临床奥沙利铂反应划分了 9 个低反应和 9 个仍有反应的病例。相应 PDO 的奥沙利铂 GRAUC 分别约为 0.67 和 0.44，5-氟尿嘧啶约为 0.69 和 0.41，均有显著差异；SN-38 的差异未显著。

这些患者在临床上均已对 5-氟尿嘧啶治疗低反应，但只有一部分类器官保留了较低的体外反应。低奥沙利铂反应组还伴随 ZNF300、TGM2 表达升高和 Hedgehog 通路相关基因富集，现有分析没有通过逐项功能干预证明这些变化是低药物反应的原因。

研究将临床记录、基因组和表达分析结合，用于解释模型间差异。类器官缺少免疫与基质组分，培养扩增也可能选择部分细胞状态；组间人群背景和取材时间差异使这些结果更适合作为后续机制研究的线索。