原药与 5 种代谢物连接在同一模型中
肝脏疾病可改变药物代谢，但临床药代资料在不同疾病阶段并不均衡。首都医科大学宣武医院团队在 CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology 报道一项建模研究，以对乙酰氨基酚为案例，比较代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）及相关代谢状态下的药物暴露。
研究使用基于生理的药代动力学（physiologically based pharmacokinetic，PBPK）模型，连接原药、葡萄糖醛酸结合物、硫酸结合物、N-乙酰对苯醌亚胺（NAPQI）、半胱氨酸结合物和巯基尿酸结合物。各物质的生成、分布和清除同时模拟。
团队先用健康人静脉给药资料确定原药分布和清除，再加入口服资料及各代谢物曲线。原药参数固定后，逐步调整代谢物参数；部分理化性质采用文献值、计算值或原药的近似值。
临床资料用于校准与不同人群的比较
已发表临床浓度曲线经数字化提取后输入 GastroPlus。研究比较预测与实测的峰浓度及浓度—时间曲线下面积，并采用预测/实测比值 0.5–2 作为误差评价范围。
健康人资料中，多数原药和代谢物参数落在该范围。部分代谢物仍出现偏高预测；8 项葡萄糖醛酸结合物在指定采样时段内的暴露量预测中，有 2 项被高估。
向疾病人群扩展时，作者采用软件预设的肥胖、脂肪性肝病和不同 Child-Pugh 分级肝硬化生理参数。比较资料来自 4 项已发表研究；其中只有 1 项同时提供原药及两种主要结合代谢物，其余主要提供原药数据。
疾病人群的浓度曲线总体与模拟接近。按体重和剂量归一化后，肥胖分组的原药峰浓度及暴露量较低；肝硬化加重时，模型显示原药峰浓度下降、总暴露增加。不同来源资料的统计趋势与模型结果仍有差别。
镇痛评分由暴露曲线进一步模拟
药效部分使用既有慢性疼痛患者资料，把血浆浓度与 0–10 分的镇痛评分连接。模型采用 S 形最大效应关系，其参数固定后，再输入各人群预测浓度曲线。
模拟中，不同人群的最大镇痛评分较接近，但达到最大效应的时间有所不同。正常体重、超重和肥胖分组约为 0.75 小时；原资料的脂肪性肝炎分组约为 0.93 小时，对照约为 0.77 小时。
肝硬化比较中，对照及 Child-Pugh A、B、C 组的峰效应时间依次约为 0.78、0.81、0.91 和 0.97 小时。作者据此提出，药效出现时间可以作为后续人群研究的一个比较指标。
代谢物与药效验证仍依赖具体资料
NAPQI 的浓度通过上游原药和下游结合代谢物共同推算。当前缺少可直接验证绝对 NAPQI 暴露量的人体资料；模型也没有描述谷胱甘肽生成和消耗的动态过程，研究范围集中于治疗剂量。
已发表药代研究在人群、采样及分析方法上存在差异。药效关系来自慢性疼痛患者资料，MASLD 人群的药效尚缺少专门验证。作者将新的临床资料和前瞻性验证列为模型继续发展的重点。