研究从 EGFR 药物耐药与细胞表型变化出发
中山大学肿瘤防治中心（Sun Yat-sen University Cancer Center）等团队研究肺癌细胞在靶向治疗后改变分化状态的现象。部分腺癌细胞出现鳞状相关标志，并降低对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）药物的敏感性。
团队先分析细胞系对吉非替尼、奥希替尼的反应与约 1,087 个表观遗传调节因子蛋白丰度的相关性，再结合细胞系和患者肿瘤的鳞状表达特征，筛出 6 个共同候选。组蛋白甲基转移酶 KMT2D 成为后续功能研究对象。
奥希替尼耐药的 PC9、H1975 模型中，KMT2D 表达降低，部分鳞状标志升高。患者治疗前后的配对组织也提供相似关联。数据库和组织资料先提出候选关系，再由受控干预检验。
降低 KMT2D 改变染色质和鳞状相关表达
研究在细胞模型中降低 KMT2D，比较转录组、染色质可及性及组织标志。腺癌相关 FOXA1、NKX2-1 等表达或调控状态减弱，ΔNp63、SOX2、KRT5/6 等鳞状相关标志增强。
后续染色质分析显示，p300、EZH2 等调节因子的作用位置及相关组蛋白修饰发生变化。基因干预进一步支持 p300 与 ΔNp63 参与维持鳞状相关表达；相同模型对奥希替尼和阿美替尼的药物敏感性也降低。
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功能筛选把 AURKA 列为候选药物靶点
团队在 KMT2D 缺失细胞中开展覆盖 507 个激酶的功能筛选，比较失去某个基因后细胞能否持续生长。AURKA 与其他细胞分裂相关激酶出现在候选中。AURKA 即细胞分裂相关的 Aurora kinase A。
药物数据库和直接细胞试验进一步显示，KMT2D 较低或缺失的模型，对 alisertib、VIC-1911 等 AURKA 相关抑制剂更敏感。反向功能筛选也支持 KMT2D 缺失增强这些药物的作用。
在多个肺癌细胞模型中，抑制 AURKA 后，短期存活信号和长期克隆形成下降，凋亡细胞增加。研究通过不同药物和受控 KMT2D 条件，继续检验这一药物敏感性关系。
4 位患者的类器官用于独立药物比较
团队从肺癌手术组织建立患者来源类器官，用 Matrigel 培养。形成模型后分别加入 alisertib、VIC-1911 或溶剂，持续 7 天，并用明场图像测量大小和形态。
4 位患者的类器官在 2 种 AURKA 相关药物处理后均明显变小。这个结果提供了患者模型中的生长比较；KMT2D 受控降低与药物敏感性的直接联系，主要来自另行建立的细胞系试验。
AURKA 蛋白稳定性与 FBXW7 相互作用发生变化
KMT2D 缺失细胞中的 AURKA 蛋白增加，而 AURKA RNA 没有明显变化。蛋白降解观察与免疫共沉淀等实验显示，AURKA 与 FBXW7 的相互作用减弱、泛素化减少，蛋白保留时间更长。
作者据此把染色质和细胞状态变化，与细胞对 AURKA 的依赖联系起来。AURKA 抑制后，部分鳞状相关标志下降，药物作用同时涉及生长和细胞状态。
奥希替尼与 AURKA 抑制剂联用在耐药模型中有协同作用
研究在奥希替尼耐药 PC9 细胞及 2 个患者来源细胞模型中，比较奥希替尼与 alisertib、VIC-1911 等药物联用。患者来源细胞来自接受第三代 EGFR 药物超过 1 年、之后复发的肿瘤组织。
72 小时浓度矩阵用 Loewe 模型分析，部分组合显示协同作用。患者来源细胞的联用试验与前述三维类器官是独立验证环节；论文另用动物模型评价体内作用。
谱系变化和临床分层仍需进一步验证
作者指出，鳞状表型增加可能涉及细胞状态转换，也可能包含治疗后原有亚群的选择和扩增。追踪细胞谱系、空间变化及微环境影响，有助于进一步辨明这些过程。
现有结果支持继续研究 KMT2D 相关肺癌的药物敏感性和 EGFR/AURKA 组合。作者提出用更大、多中心的临床队列及前瞻性研究验证患者分层与治疗效果。