水凝胶提供不同空间和力学环境

加拿大不列颠哥伦比亚大学(University of British Columbia)团队在 2023 年综述中讨论,怎样用水凝胶研究肺细胞外基质(extracellular matrix,ECM)与成纤维细胞的相互作用。这些模型可观察细胞收缩、重排和修复胶原纤维的功能变化,用于评价候选药物反应。

细胞可以嵌入水凝胶,也可以培养在其表面;这些形式提供的空间和力学条件不同。天然材料含有细胞可识别的基质成分,但机械强度和稳定性常有限;合成聚合物便于控制刚度,却通常需要补充生物活性组分。

综述概念图呈现肺成纤维细胞在不同刚度水凝胶中的表型以及病变基质关系。

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不同刚度水凝胶、肺成纤维细胞表型及基质变化的关系;原综述概念图。(Sakshi Phogat 等,CC BY 4.0)(Sakshi Phogat et al. / Respiratory Research, 2023, 图1;CC BY 4.0)

同样的纤维化刺激可产生不同收缩反应

综述介绍的肺成纤维细胞实验显示,较硬基质上的牵引力通常更强。转化生长因子 β1(transforming growth factor β1,TGF-β1)可在硬基质上增加细胞产力及 α 平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)表达;在软基质上,这些变化没有同样出现,尽管 Smad2/3 信号仍被激活。

另一比较把特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)患者和正常来源细胞放入病变肺脱细胞基质水凝胶,并与硬塑料培养板比较。水凝胶中的多种活化、增殖相关基因表达反而较低,说明病变来源材料与培养基质刚度应分别考虑。

胶原修复能力用于观察候选药物反应

哮喘患者来源的支气管成纤维细胞收缩胶原凝胶的能力较弱,伴随纤维重排不足和碎裂。综述还报告,同一供者的支气管活检观察也见到胶原紊乱,为这种体外功能指标提供组织层面的对应。

肺远端实质中的成纤维细胞提供另一候选药物案例:极重度慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)及肺气肿患者来源细胞的胶原凝胶收缩不足,在加入 TGF-β 或候选治疗三肽 GHK 后可恢复。综述据此讨论用胶原重塑功能观察药物相关反应的潜力。

动态机械条件仍需纳入后续模型

静态刚度不能覆盖呼吸过程中持续、循环变化的机械环境。作者讨论可逆刚度水凝胶及施加呼吸相关应变的胶原体系,用于跟踪细胞形态、骨架和修复功能随环境变化的过程。

将上皮、内皮与成纤维细胞共同纳入模型,可进一步研究不同细胞间的纤维化相关作用。作者将这些方案列为后续方向。

来源与延伸阅读

  1. 3D in vitro hydrogel models to study the human lung extracellular matrix and fibroblast function. Respiratory Research. 2023. doi:10.1186/s12931-023-02548-6 ↗