野生型与 PKD2 缺失模型的非数据示意,旁列参考药有反应、托伐普坦未见反应和候选 M1。
输尿管芽样类器官的囊肿观察及参考化合物反应示意。(NAMs China)

扩增后的模型用于观察囊肿反应

新西兰与日本研究者提出一种面向多囊肾药物发现的类器官培养体系。研究从人源诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPSC)衍生肾脏模型出发,获得输尿管芽样类器官;约 50 个起始肾脏类器官可在 7 天内产生最多约 2000 个模型。

研究比较了野生型与 PKD2 缺失模型。后者能够形成囊肿,研究者以明场图像中的囊肿数量和直径,记录 10 天化合物筛选期间的反应。输尿管芽相关标志及单细胞转录资料用于核对模型身份。

参考药反应显示模型有明确的适用边界

囊肿对 JQ1 和 QNZ 等参考化合物表现出减小反应,但对托伐普坦没有反应,与模型中 AVPR2 表达较低相符。这种差异提示,参考药物的作用机制会影响这一体系的适用范围。

进一步的小分子筛选发现 M1 能降低囊肿大小,作者将其描述为可能的 Toll 样受体 4(TLR4)拮抗剂。另一项在研 TLR4 抑制剂 TAK-242 同样减少了囊肿形成,而脂多糖刺激使囊肿形成增加。研究由此把这一可扩增体外体系用于候选发现,并提出需要继续检验的作用机制。

来源与延伸阅读

  1. Vanichapol et al. Large-scale organoid-derived cyst cultures as a drug discovery platform for polycystic kidney disease. Kidney International. First published 2026-09-22. DOI: 10.1016/j.kint.2026.07.034. ↗