保留遗传背景，还要考虑细胞年龄
诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）让研究者能把患者的遗传背景带入活的人源神经细胞。不过，晚发神经退行性疾病还受到衰老和环境的共同影响。患者细胞被重编程为 iPSCs 时，许多年龄相关的表观遗传特征也被重置。
发表于 Journal of Clinical Investigation 的这篇综述提出，模型选择需要同时回答两个问题：哪些细胞和相互作用与待研究的疾病有关，以及这些细胞是否具有足以呈现目标表型的成熟度和年龄背景。患者来源、三维结构与衰老因此需要分别评价。
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单一细胞类型培养与共培养适合哪些问题
二维单一细胞培养便于控制组成、成像和高通量测试。研究早期分子变化，或某一类神经元自身的通路反应时，这种体系仍有价值。细胞类型也要与疾病问题对应，例如运动神经元用于肌萎缩侧索硬化症，或多巴胺能神经元用于帕金森病。
当问题涉及神经元之外的影响时，共培养提供了额外的观察对象。综述讨论星形胶质细胞对运动神经元存活的影响，以及加入小胶质细胞后可研究的神经免疫反应。少突胶质细胞和髓鞘是否必要，则取决于研究的是早期发育，还是成年后与髓鞘功能有关的病变。
细胞种类增加后，组成差异和批次变异也会增加。作者建议先说明新加入的细胞究竟帮助回答什么问题，再决定模型复杂度；需要观察胶质细胞作用时加入相关细胞，需要大规模筛选单细胞表型时则保留较易控制的体系。
类器官带来空间结构，成熟程度仍有上限
三维类器官可形成二维培养难以提供的细胞排列、局部连接和组织层次。综述举例，部分与 tau 剪接或 TDP-43 病理有关的状态，需要更长时间的三维培养才出现。这些例子说明，空间组织和成熟过程会影响能够检测到的疾病特征。
类器官也会出现缺氧或坏死核心、细胞比例不一致及批次差异。增加培养时间并未普遍获得成年脑的状态。把不同脑区组合成组装体，或加入血管、免疫相关成分，可以扩展问题范围，同时增加定量测量与重复实验的难度。
人为诱导部分衰老特征，与保留供者年龄不同
综述将诱导细胞应激、模拟部分衰老特征和直接保留供者年龄分开讨论。改变核纤层、端粒或细胞应激状态，可以使原本不明显的遗传易感表型显现；但短期扰动只覆盖衰老的一部分，不能重建几十年积累的全部变化。
来自老年供者的血清、炎症或代谢压力，也可用于研究年龄相关环境如何影响神经细胞。此类实验尤其适合检验特定环境因素与遗传背景的相互作用。解释药物作用时，仍需区分实验主动施加的应激，以及疾病中自然形成的变化。
直接转分化则绕过多能状态，将体细胞直接转换为神经元，从而保留更多供者年龄特征。综述列举，部分蛋白聚集、蛋白稳态缺陷和成年 tau 亚型比例，可在直接转分化模型中出现，而同供者的 iPSC 衍生神经元未呈现相同状态。
药筛规模与晚发疾病表型之间需要取舍
直接转分化目前受到转换效率、细胞数量、供者间差异及原代细胞扩增能力的限制。与可持续扩增的 iPSCs 相比，它更难支持大型重复筛选，也更难建立匹配的同基因背景比较。保留年龄这一优势，需要与这些实验限制一起考虑。
作者把模型用途分为几类：标准 iPSC 模型适合研究强效家族性变异和早期机制；加入特定年龄相关压力的模型可检验潜在易感性；依赖供者年龄的表型则可能需要直接转分化等体系。对药物研发而言，关键是让筛选所依据的细胞状态，与计划解释的疾病过程相对应。