保留多类肺细胞的三维组织球
特发性肺纤维化（IPF）的药物反应存在个体差异。阿拉巴马大学伯明翰分校（University of Alabama at Birmingham）团队在 JCI Insight 报道了一种患者来源三维肺组织球模型：由肺组织中的多类细胞共同形成球体，再用细胞向胶原中的侵袭表现评价药物作用。
研究纳入 20 名 IPF 患者，并使用 9 份未用于移植的供者肺组织作为对照。组织经胶原酶消化、过滤和初代培养后，每孔接种 8,000–10,000 个细胞，在 poly-HEMA 涂层 U 底 96 孔板中培养约 16 小时，形成作者称为 pulmosphere 的肺组织球。
这些组织球包含上皮、内皮和免疫相关细胞，也有 α-SMA 阳性细胞和胶原等细胞外基质。研究通过染色和流式检测比较 IPF 与供者模型。3D 培养的 α-SMA、FSP1 表达低于相应二维培养，提示培养形式会改变纤维化相关表型。
以侵袭面积测量药物作用
团队将单个组织球转入 I 型胶原和 DMEM 混合体系，设无药对照，以及 1 µM 尼达尼布或 1 mM 吡非尼酮处理组。每名患者每个条件测试 5 个组织球，过夜培养后拍摄图像。
图像分析分别测量组织球的核心面积 R，以及包含向外侵袭细胞的总面积 H。侵袭区指标 ZOI% 按（H−R）/R×100 计算；药物反应用给药组与无药组的 ZOI% 比值表示，中位数小于 1 记为侵袭受到抑制。
IPF 模型的基线侵袭区指标平均为 158.2%，供者模型为 55.0%。这个百分比以球体核心面积为分母，描述细胞向周边胶原扩展的面积。正常供者模型加入 TGF-β1 后侵袭增强，IPF 模型加入尼达尼布后侵袭减弱。
不同患者模型呈现不同药物反应
按药物分别统计，尼达尼布使 16/20 个患者模型的侵袭区指标下降，吡非尼酮为 15/20。各患者的下降幅度不同，也有模型给药后侵袭增加。论文据此观察到两种药物均可改变侵袭表型，而具体反应与患者来源有关。
论文也展示了个体差异：患者 19 的模型对两种药物都响应，且尼达尼布的抑制较强；患者 13 和患者 6 则分别只对一种药物响应；患者 14 的模型对两种药物均无响应。
原文把两种药物结果合并分类时，尼达尼布单独响应与双药均响应的模型数合计为 14，与单药统计的 16 不一致。这处计数差异使联合分类比例的解释受到限制，论文没有提供统一后的模型计数。
与临床变化比较的样本仍较少
研究继续跟踪了患者病情。接受尼达尼布的 5 名患者在随访中均未达到作者定义的进展标准，其中 4 名的体外模型也显示尼达尼布抑制侵袭，另 1 名没有这一模型反应。
接受吡非尼酮的 4 名患者中，3 名的模型显示侵袭受到抑制，患者临床也没有进展。另 1 名模型未受抑制，对应患者在诊断后 1 年内用力肺活量下降超过 10%。这部分临床比较形成了模型反应与后续病情之间的初步对应。
临床进展标准包括 12 个月内用力肺活量下降超过 10%、一氧化碳弥散量下降超过 15%，或死亡。另有未使用尼达尼布或吡非尼酮的患者，其较高基线侵袭指标与疾病进展相关。
作者指出，肺纤维化在不同肺叶和区域分布不均，局部活检组织可能只反映取材区域的情况。实际接受两种药物治疗的患者只有 5 名和 4 名，临床比较采用观察性随访。模型因此提供了可继续研究的个体反应线索，尚缺少较大治疗队列的检验。