
单层看转运,三维类器官看代谢
比利时与荷兰研究团队在 European Journal of Pharmaceutical Sciences 报告肠类器官的小分子药物评价。研究将用途分开:富集吸收性肠细胞的人十二指肠类器官铺成单层,用于双向转运;十二指肠和结肠的三维类器官则用于药物代谢探针测试。
摘要报告,十二指肠单层能够区分高、低通透性化合物,并显示 P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)的外排功能。该实验评价跨单层的通透与外排功能。
三维类器官具有主要肠道Ⅰ相和Ⅱ相药物代谢酶的活性。不同肠段之间的活性差别,与已报道的酶表达差异方向一致,提示选择十二指肠还是结肠模型,会影响代谢评价。
肠毒性比较,使用未分化模型与暴露参照
另一项测试关注临床腹泻较多或带有肠道副作用警告的化合物。研究以三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)相关细胞活性为读数,计算半数抑制浓度(half-maximal inhibitory concentration,IC50),再与最大总血浆浓度的 30 倍比较排序。
摘要报告,未分化的人源肠类器官区分了测试集中除 1 种以外的肠毒性与非肠毒性药物;摘要未列出测试集总数,因此无法据此换算准确率。
不同物种与肠段的敏感性存在差异
团队还检测大鼠和犬来源肠类器官的细胞活性,并在有资料时与相应物种的体内肠毒性比较。摘要称,这些结果与既有临床前发现有关联,也观察到人、大鼠和犬体系的敏感性差异。
这些评价使用不同肠段和培养状态,分别检验转运、代谢与细胞活性。物种和肠段差异,是为具体药物问题选择模型时需要考虑的条件。