用多种外部因素诱导心肌舒张异常
射血分数保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）的重要特征之一是舒张功能异常。2026 年 9 月发表于 Circulation 的研究，采用人诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSC）来源心肌细胞，研究多种外部因素能否诱导这一表型，并用于比较候选药物。
研究选用健康来源、遗传背景不同的细胞，以舒张持续时间为主要功能终点。作者从炎症、心肌肥大、代谢失调和氧化应激等方面筛选 9 种因素，再考察组合后的效果。
从单因素比较到六因素模型
单因素比较中，除干扰素 γ 外，其余因素造成的舒张时间延长均不足 5%。去掉干扰素 γ 后，8 因素组合使舒张时间平均增加 25.2%，95% 置信区间为 9.6%–40.8%。
作者逐一移除成分并比较其他组合，最终保留 6 因素方案。在由心肌细胞和成纤维细胞组成的三维心脏类器官中，该方案使舒张恢复至 90% 基线的时间增加 22.5%，而收缩阶段的运动速度没有降低。
结构、钙信号和电活动显示不同变化
处理后，二维及三维模型的肌节间距和周期性基本保持，但肌原纤维排列的一致性下降，细胞面积增大。类器官中的波形蛋白阳性区域增加，成纤维细胞核比例却没有相应变化；作者将其解释为成纤维细胞活化的表现。
钙成像显示，舒张期基线钙荧光比值升至对照的约 1.3 倍，钙瞬变衰减也变慢。多电极阵列检测到校正场电位时程延长，提示复极过程发生改变。电镜还观察到肌节破坏、Z 盘模糊和线粒体肿胀增加。
20 条细胞系用于分析分子变化
研究将 20 条细胞系混合，开展单核 RNA 测序，并利用遗传信息区分细胞来源，以减少部分批次影响。其中男性和女性来源细胞系各 10 条。处理后的变化涉及炎症、黏附、细胞骨架和应激相关表达，与已发表患者心肌数据中的部分上调基因重合。
功能实验采用各自的样本设置：类器官运动、钙成像和电活动的相关图示汇总了 3 条细胞系，工程心肌确认实验则共使用 16 个组织。染色质分析还发现若干转录因子结合基序富集，恩格列净处理后这一变化受到抑制。
BET 和 ROCK 抑制剂的改善较明显
在诱导表型后，作者比较了不同通路抑制剂及参照药。BET 蛋白（bromodomain and extraterminal domain proteins）抑制剂 JQ1 和 Rho 相关蛋白激酶（Rho-associated kinase，ROCK）抑制剂使舒张时间缩短最明显，恩格列净带来较轻改善；卡维地洛和醛糖还原酶抑制剂未见相应变化。
在三维工程心肌组织中，多因素处理后的舒张持续时间约为对照的 1.17 倍，JQ1 可逆转这一变化。这为 BET 相关通路提供了进一步研究的线索，当前结果来自体外细胞和组织模型。
模型仍存在成熟度限制
这项研究将舒张测量用于多因素疾病建模，再结合结构、钙信号、电活动及组学分析评价药物反应。二维细胞、三维共培养和工程组织之间的比较，提供了不同复杂度下的功能信息。
作者指出，即使经过成熟化处理，iPSC 来源模型仍相对不成熟；后续还需结合其他模型进一步研究疾病机制。