内在清除率与肝清除率，需要分别检查
体外到体内外推（in vitro–in vivo extrapolation，IVIVE）常用肝细胞或微粒体估算药物代谢能力，再推算人体肝清除率。加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco）团队在 Journal of Pharmaceutical Sciences 重新检查既有数据，发现单看预测误差的倍数，可能漏掉药物类别判断上的重要偏差。
体外内在清除率描述体系的消除能力。它经细胞量、微粒体蛋白量及肝重量等生理因素缩放，再结合血流和游离比例，才能得到器官层面的肝清除率。药物开发需要后者来理解半衰期、暴露和首次人体研究的剂量推算。
研究采用既有数据库：人肝细胞 101 种药物、人微粒体 83 种；大鼠相应为 128 和 71 种。不同系统可能包含相同药物，这些数字也不是供者人数。团队采用生理缩放和充分搅拌模型，没有先用经验倍数把结果校正到体内参照。
血流上限改变内在清除率与肝清除率的误差关系
例如，lorcainide 的人微粒体内在清除率预测为 449，体内参照为 2,559 mL/min/kg，差约 5.7 倍。转换为肝清除率后，预测为 16.3，实测为 20.0 mL/min/kg，仅差约 1.2 倍。接近血流限制时，内在能力的大误差未必按相同比例传到器官清除率。
这也会影响趋势图的解读。肝清除率受血流上限约束，直接画实测清除率与误差的关系，相关系数可能很低。研究没有因此认定所有清除范围同样可靠，而是进一步按肝提取率（hepatic extraction ratio，ER）分组。
ER 表示肝清除率占肝血流的比例。本研究划分低于 30%、30%–70% 和高于 70% 3 类，并分别检查误差及分类。人和大鼠使用的血流参照不同，绝对误差数值需结合各自物种的血流参照解释。
高提取率药物常被低估，但不同指标呈现不同结果
研究同时计算平均倍数误差和均方根误差。前者是实测值与预测值比值的几何平均，可概括低估方向；后者保留清除率的量纲，较高数值范围和少数偏离较大的药物都可能把它拉高。2 项指标回答的问题不同。
在人肝细胞数据中，平均倍数误差从低 ER 组的 2.1 增至高 ER 组的 4.8，整体为 2.7。高 ER 的 18 种药物中，16 种预测低于实测值的 50%，仅 2 种落在 2 倍范围内。
整体看，人肝细胞有 31/101 种、人微粒体有 35/83 种药物处于 2 倍误差内。不过，2 组覆盖的药物并不完全相同，比较 2 种体系的性能还需使用相同药物集合。
人微粒体的高 ER 组有 19 种药物，其中 9 种，即 47.4%，落在实测值 2 倍以内。若只看这个比例，可能认为高 ER 预测尚可；但正确预测类别又是另一项要求。
异丙嗪就是一个例子：清除率预测 9.4，实测 16 mL/min/kg，满足 2 倍误差标准，却从实测的高 ER 被预测成中 ER。ER 类别影响对蛋白结合、肝血流或内在代谢变化的敏感性判断，因此数值接近与药理解释正确并不完全等价。
分类矩阵显示，高 ER 识别尤其薄弱
充分搅拌模型在人肝细胞高 ER 的 18 种药物中，仅 1 种仍被分为高 ER，12 种被分到低 ER，5 种落入中 ER。人微粒体高 ER 的 19 种中，仅 3 种正确分到高类，其余分别为低或中类。
中 ER 组也常被分得过低。人肝细胞 28 种中有 18 种被归为低 ER，人微粒体 23 种中有 14 种如此。问题因此不只在最高一组，而是预测可能把不同真实清除类别压缩到较低范围。
相比之下，2 个人源系统的低 ER 药物均有超过 90% 分类正确。大鼠资料也呈现高 ER 识别较差的方向，不过高 ER 组只有肝细胞 9 种、微粒体 8 种，结果容易受少量药物影响。
作者又在人肝细胞资料上改用平行管模型，检查血流处理方式能否改善结果。部分药物的类别有所移动，但高 ER 仍只有 1 种正确分高类，整体未见明显改善。
模型评价应同时报告数值误差与适用类别
这项再分析没有确定低估的单一原因。体外酶活、细胞状态、蛋白结合测量、摄取与代谢过程的简化，都可能参与误差；作者也指出，需要更好理解这些因素如何共同作用。
对于药物研发，结果提示应同时报告连续清除率误差和提取率分类，尤其单列高 ER 药物的表现。数据来自既有研究，尚不是新化合物的前瞻验证；它的直接贡献是暴露了常用总体达标率可能掩盖的具体适用范围。