既有钳夹资料拟合制剂动力学后,虚拟成人分别比较开环与全闭环的原参数和调整参数。原创概念示意,非临床记录或原文模拟曲线。
既有钳夹资料拟合制剂动力学后,虚拟成人分别比较开环与全闭环的原参数和调整参数。原创概念示意,非临床记录或原文模拟曲线。(J&E Bio)

用既有钳夹数据更新制剂吸收模型

更快的胰岛素吸收能否改善自动控制结果,需要结合算法比较。美国弗吉尼亚大学(University of Virginia)团队用计算模型比较 Fiasp、AT247 与原模拟器中的 Aspart,研究制剂动力学和控制策略之间的关系。

团队使用 19 位 1 型糖尿病研究参与者的既有 8 小时正常血糖钳夹资料,拟合 Fiasp 及 AT247 的皮下转运模型。拟合方法同时考虑实测浓度差异和参数的先验分布,随后调整模拟器中的参数分布,保留原有相关结构。

模型复现钳夹曲线时,峰浓度、达峰时间和达到半峰浓度时间与同批数据没有显著差别。这一步检查拟合能否捕捉两种制剂的动力学差异,尚非另一批独立人群的验证。

同一批虚拟成人,分别比较更换制剂与调整策略

所有计算比较采用 UVA/Padova 模拟器的 100 名虚拟成人。开环条件下比较 3 种制剂各自的原参数及调整参数,共 6 个场景;全闭环采用 RocketAP 算法,共 5 个场景,因为 Aspart 的两套参数相同。

开环优化按每个虚拟个体及制剂分别估计餐时胰岛素和高血糖纠正相关参数;闭环则按制剂作用速度改变控制算法对血糖变化的响应。两种策略有不同的控制方式,结果分别分析。

后续测试模拟 10 天,包含胰岛素敏感性的日际变化、每天 3 餐及餐时变化。开环使用预先提供的用餐信息,全闭环控制不预告用餐,两种策略按各自输入条件比较。

开环改善主要出现在参数调整之后

评价指标包括血糖处于 70 至 180 mg/dL 的时间比例(time in range,TIR),以及高于或低于相应范围的时间。统计比较按同一虚拟个体配对,作者同时区分统计显著与预设的改善阈值。

原参数不变时,3 种制剂的整体 TIR 都约为 62%,更换制剂带来的变化较小。各制剂参数分别优化后,Aspart、Fiasp 与 AT247 的整体 TIR 为 70.2%、72.2% 和 75.3%。

因此,在调整后的策略之间,AT247 比 Aspart 高 5.1 个百分点,Fiasp 高 2.0 个百分点。低于 70 mg/dL 的时间比例则约为 1.7%、1.6% 和 1.7%,这仍是模拟结果。

全闭环也需要按制剂动力学重新评价

RocketAP 原控制参数下,仅更换为 Fiasp 或 AT247,整体 TIR 分别增加约 1.2 和 3.1 个百分点,尚未达到作者预设的 5 个百分点改善阈值。

制剂和控制算法配套调整后,Aspart、Fiasp 与 AT247 的 TIR 分别为 64.7%、70.1% 和 75.3%,后两种比 Aspart 高 5.4 和 10.6 个百分点。低血糖范围内时间为 0.4%、0.5% 和 0.4%,没有出现相应幅度的增加。

这些比较说明,模型评价既要考虑新制剂的吸收和作用,也要考虑算法与其是否匹配。更快的动力学为控制提供机会,计算测试用不同场景检查这一机会能否转化为目标指标改善。

计算改进还需要临床与更复杂使用条件确认

作者指出,模拟没有纳入碳水化合物估算误差,或开环输入用餐时间的提前、延后。参数还没有按商业泵的实际格式量化,手工注射的精度也可能限制小幅调整的实施。

原作者明确提出,还需要人体临床试验确认这些结果。计算比较显示,制剂动力学与控制策略应共同评价。

来源与延伸阅读

  1. Maximizing Glycemic Benefits of Using Faster Insulin Formulations in Type 1 Diabetes: In Silico Analysis Under Open- and Closed-Loop Conditions. Diabetes Technology & Therapeutics. 2023. doi:10.1089/dia.2022.0468 ↗