患者来源类器官逐渐呈现疾病表型
美国麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology）团队在 PLOS ONE 报道人源脑类器官研究，用患者来源诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSC）建立家族性阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）模型，并测试药物能否改变疾病相关表型。
类器官由携带 APP 基因重复或 PSEN1 变异的患者细胞和健康对照细胞形成。研究在培养第 60 天与第 90 天等时间检查组织。由于内部缺少灌流，深层组织出现坏死及非特异性抗体结合，团队将后续病理图像分析限定在距表面 250 μm 以内。
APP 基因重复模型的培养上清中，淀粉样 β 蛋白（amyloid beta，Aβ）的 Aβ40 和 Aβ42 两种形式均高于对照，但两者的浓度比未见显著变化。组织中的 Aβ 聚集随培养时间增加。磷酸化 tau（phosphorylated tau，pTau）在第 90 天明显升高，第 60 天与对照相比未见显著差异。
内体异常与遗传背景差异
患者模型中直径 1–2 μm 的早期内体数量增加。荧光转铁蛋白摄取实验显示，含转铁蛋白的颗粒平均大小增加，但颗粒数量与对照相比未见显著差异。这些结果使模型呈现 Aβ、tau 和内体 3 组疾病相关表型。
其他遗传背景的结果也有区别。另一条 APP 基因重复细胞系和 PSEN1 A264E 模型在第 90 天具有更多 Aβ 聚集及较高磷酸化 tau；PSEN1 M146I 模型的 Aβ 仅呈增加趋势，tau 与对照相比未见显著差异。
两种分泌酶抑制剂从第 30 天开始联用
药物实验采用 APP 基因重复患者细胞系 APPDp1-1 来源类器官，在培养第 30 天开始加入 β-分泌酶抑制剂 IV 和 γ-分泌酶抑制剂 Compound E。低浓度组合为 1 μM 与 3 nM，高浓度组合为 5 μM 与 6 nM；相应载体对照保持相同的二甲基亚砜（dimethyl sulfoxide，DMSO）浓度。
团队持续处理 30 天或 60 天，分别在培养第 60 天和第 90 天检测。含药培养液每 4–5 天更换，随后用组织免疫检测比较 Aβ 聚集和 tau 磷酸化。研究使用的是两药组合，各观察时间分别对应不同的累计处理时长。
窄屏可横向滑动查看完整图表。
Aβ 聚集的减少早于 tau 改变
处理 30 天后，患者类器官中的 Aβ 聚集数量已减少，并呈剂量相关变化。高浓度组合处理 60 天后，聚集数量的减少更明显。平均聚集颗粒大小在对应比较中没有达到统计显著；数量与粒径分别反映不同的病理变化。
tau 的反应较晚：处理 30 天时，磷酸化 tau 与载体对照无显著差异（p = 0.69）；处理 60 天后，磷酸化 tau 降低并呈剂量相关变化。研究因此将两个终点和时间窗分别报告，支持该类器官用于观察随时间变化的药物反应。
作者认为，患者来源的三维神经组织可用于疾病表型与化合物研究。模型中的病理变化随培养时间发展，但组织是否具备老年人脑的全部衰老特征尚未检验；缺少灌流造成的深部损伤，也限制了这项研究实际分析的组织范围。