人源三维模型需要较快出现可测病理
培养时间和细胞组成的不一致，会影响脑类器官用于阿尔茨海默病研究。韩国东国大学（Dongguk University）与美国罗格斯大学（Rutgers University）的团队在 Frontiers in Aging Neuroscience 报道，直接由皮肤成纤维细胞转换形成三维诱导脑模型，并检查它能否较快呈现疾病相关表型。
研究使用 2 位健康供者和 3 位阿尔茨海默病患者来源细胞。健康供者的 APOE 基因型分别为 ε3/3 和 ε2/3，患者均为 ε3/4。这个设计同时包含供者疾病状态与遗传背景差异，比较的是这些来源模型的整体表现。
第 20 天出现神经元和突触相关标志
三维模型在培养中保持球状结构。与二维诱导神经元比较，三维条件下 Tuj1 与 Map2 双阳性细胞逐渐增多，到第 20 天，Tuj1/Map2 及 Tuj1/Vglut1 双阳性细胞比例都超过 50%。这些标志分别帮助检查神经元和谷氨酸能神经元特征。
团队还检测突触前标志 SYN1 与突触后标志 PSD95 的共同斑点。第 10 天已经能够观察到，至第 20 天约增至原来的 2 倍。到第 30 天，Vglut2 阳性细胞超过 80%，提示模型以谷氨酸能神经元为主；研究未检测到胶质细胞群。
这些结果说明三维模型形成了可测的神经元与突触相关表型。作者同时指出，直接转换模型的复杂神经回路和功能连接仍可能不足，支持细胞的缺少会影响对疾病完整细胞环境的研究。
患者来源模型出现 Aβ 与磷酸化 tau 增加
第 20 天，患者 APOE ε4 来源三维模型中的 β 淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）相关阳性细胞、相关蛋白及磷酸化 tau 高于健康来源模型。硫黄素 T 染色也显示更多聚集物信号，部分位于细胞外区域。三维条件的 Aβ 信号比相应二维培养更明显。
作者进一步在带有突变淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）增强表达的模型中观察到 Aβ42 和磷酸化 tau 相关变化加重，支持用模型比较不同病理因素的共同影响。Tuj1/Vglut1 双阳性细胞比例在两种 APOE 来源模型间未见显著差异。研究还检查了 ε4 供者年龄与表型程度的关系，但未观察到供者之间的显著年龄关联。
病理检测采用免疫荧光、蛋白印迹及聚集物染色等不同方式。图中每份细胞来源的 3 次重复用于评价同一模型的测量表现，供者仍为 2 位健康个体和 3 位患者。
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转录比较支持部分疾病特征，也显示细胞组成限制
第 20 天的转录分析在 APOE 分组间识别出 1,586 个差异表达基因。上调基因富集于溶酶体运输和凋亡等过程，下调基因更多涉及轴突发育、轴突导向及突触组织。与公开死后阿尔茨海默病脑数据比较时，模型与海马及前额叶皮层分别有 230 个和 210 个重叠基因。
与死后脑数据重叠的基因，涉及凋亡、外泌体以及突触和轴突等过程，为模型保留部分疾病转录特征提供依据。作者认为，后续仍需纳入胶质细胞等成分，再验证潜在治疗靶点。当前成果是在较短观察周期内得到多项病理指标，尚未报告候选药物反应。