患者来源细胞构建神经元和前脑类器官
抑郁症患者之间的症状和病因差异较大。南京医科大学（Nanjing Medical University）等团队在 EMBO Molecular Medicine 聚焦有自杀行为的重性抑郁症患者，利用人源细胞研究神经元的功能改变及药物反应。
团队从 5 名患者建立诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSC），再分化为 γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）能中间神经元及腹侧前脑类器官。患者组有 6 条细胞系，其中 2 条来自同一名患者。各项分析采用相应细胞系子集，与非患者来源细胞比较。
分化第 35 天，GABA 阳性细胞在 TUJ1 阳性神经元中的比例超过 80%，患者与对照之间没有明显差别。患者神经元的突起分支和复杂程度增加，部分中间神经元亚型的比例在后续培养阶段降低。
放电增强与钙信号减弱同时出现
全细胞膜片钳记录显示，患者来源神经元更容易产生动作电位，动作电位幅度和数量也较高，并伴随较大的钠电流及快钾电流。到较晚培养阶段，这种电活动异常仍可观察。
钙成像得到另一类结果。用高钾刺激细胞后，患者神经元的钙荧光峰值较低；腹侧前脑类器官也出现相同方向的变化。电流与钙信号分别描述了细胞功能的不同方面，研究保留两类测量，以分析患者模型中的异常。
单细胞和整体转录分析进一步发现神经递质受体、突触功能及钙信号相关表达改变。编码 5-羟色胺 2C 受体（serotonin receptor 2C，5-HT2C）的 HTR2C 表达降低，随后在 RNA 与蛋白层面得到核查。
曲唑酮改善神经元和类器官中的部分异常
团队比较 PNU-22394、Ro60-0175 和盐酸曲唑酮（trazodone hydrochloride），各设 1 μM 与 10 μM。10 μM 曲唑酮明显提高患者神经元的刺激钙峰，因此被选入后续验证。
曲唑酮处理后，患者神经元过多的突起分支减少，刺激后的钙信号上升，腹侧前脑类器官的钙反应也改善。电生理记录中，较高的动作电位数量和幅度下降，钠电流及快钾电流接近对照水平。
研究还对曲唑酮处理的患者培养物进行单细胞 RNA 测序。部分受体、钙调节和突触相关基因的表达向对照方向变化，不同神经元亚群的反应也存在差异。其中，生长抑素阳性中间神经元亚群出现较多差异表达基因。
不同检测的处理时间分别设置：钙成像方法记载二维神经元处理 5 天、类器官处理 7 天，转录分析及部分功能验证则观察 10 天处理。这些实验从不同时间观察药物作用。
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模型保留患者亚组的具体研究范围
患者来源模型把细胞形态、电活动、钙反应和药物作用放在同一研究中，提供了追踪抑郁相关细胞异常的实验途径。论文中的研究对象是有自杀行为的特定患者亚组，模型主要包含发育中的神经元与前脑细胞组成。
作者讨论了延长培养、进一步区分 GABA 神经元亚型及扩大患者覆盖的方向。此次工作完成了细胞和类器官层面的药物反应分析，患者症状的治疗反应未在这一实验中评价。