用达格列净药效数据校准肾脏与钠水稳态模型
钠-葡萄糖共转运蛋白 2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂的心肾获益涉及多种生理变化，单独阻断葡萄糖重吸收能否解释这些变化，是一项可用计算模型检验的问题。佐治亚大学（University of Georgia）、阿斯利康（AstraZeneca）和格罗宁根大学（University of Groningen）等团队用达格列净（dapagliflozin）药效数据校准肾功能与体液稳态模型，比较不同机制的贡献。研究发表于 American Journal of Physiology-Renal Physiology。
模型描述肾血流、肾小球滤过、各段肾小管的钠和水重吸收，以及血液与间质之间的体液交换。研究进一步加入葡萄糖滤过、钠-葡萄糖共转运蛋白（sodium-glucose cotransporter，SGLT）1 和 2 的重吸收及葡萄糖造成的渗透效应。血容量会影响静脉回流、心输出量和肾灌注，反馈调节使各部分相互影响。
原药物相互作用研究纳入 42 名健康受试者；本篇模型分析采用达格列净单用阶段前 7 天的尿糖、尿钠、尿量、血清肌酐和血钠随时间的变化。研究先用尿糖变化拟合 SGLT2 抑制及转运补偿参数，再检查其他指标能否同时被解释。布美他尼（bumetanide）及联合用药组的数据未用于本篇模型分析。
逐步加入机制，检查模型与观测数据的差异
第一种假设只保留达格列净对 SGLT2 的直接作用。尿糖数据的最佳拟合对应 85.3% 抑制和 30% 最大转运补偿，但模型预测血清肌酐略降，与实际观测方向相反。在模型中，更多葡萄糖流向 SGLT1 后带来补偿性钠重吸收，使近端肾小管总钠重吸收没有按预期降低。
第二种假设加入未被重吸收的葡萄糖所造成的渗透利尿。尿水排泄的预测改善，但肌酐总体仍下降。第三种假设进一步考虑 SGLT2 抑制同时伴随钠/氢交换蛋白 3（Na+/H+ exchanger 3，NHE3）活性降低；拟合所得约 7% 的 NHE3 抑制即可明显减少钠重吸收，模型对肌酐和尿量变化的解释随之改善。
第三种假设仍预测血钠短暂升高，而临床数据未显示这一变化。团队在第四种假设中加入外周非渗透性钠储存：当间质钠浓度变化时，一部分钠可进入或离开储存区室。纳入这一机制后，模型能够较好重现尿糖、尿钠、尿量、肌酐和血钠的变化。
这种逐项比较把“能解释哪些指标”作为机制筛选依据。NHE3 抑制和外周钠储存均是模型中的机制假设，部分参数通过同一组药效数据拟合。作者也没有在模型中区分 NHE3 变化是药物直接作用，还是胰岛素变化的间接后果。
改变肾单位与血糖参数，模拟不同糖尿病状态
团队随后改变参数，建立 3 种糖尿病状态。提高血糖使模型的基线肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）由健康状态的 105 mL/min 升至 120 mL/min。将肾单位数减至正常的 60% 后，基线 GFR 为 87 mL/min；进一步减至 25%，并降低滤过系数，得到 GFR 为 40 mL/min 的肾损伤状态。
这些状态由典型参数组合表示。总 GFR 随肾单位减少而下降，剩余单个肾单位的滤过和重吸收负担却可增加。图 6 的给药响应比较选取正常非糖尿病、糖尿病中等肾功能和糖尿病肾损伤这 3 种虚拟状态，观察相同药物机制在不同生理条件下的后果。
模型预测，达格列净使中等肾功能的糖尿病状态 GFR 降低约 12 mL/min，肾损伤状态降低约 4 mL/min；两种糖尿病状态的肾小球压力和血容量均下降。肾损伤削弱尿糖排泄，却没有削弱模型预测的肾小球压力下降。间质液量也被预测下降，但肾损伤限制了其下降幅度。
作者将中等肾功能糖尿病状态的 GFR、平均动脉压和血容量变化，与另一个相似临床人群的已发表结果比较，发现趋势相符。肾小球压力及间质液量属于该模型推算的未直接测量变量，尤其间质液量当时缺少相应临床数据验证。
机制预测为后续测量提出具体问题
这套分析将直接转运抑制、渗透利尿、近端钠重吸收和外周钠储存放在同一动态系统中，解释为何尿糖、肌酐与体液指标可能出现不同变化。它提出了可继续检验的机制问题，包括 NHE3 对急性滤过变化的贡献，以及外周钠储存是否影响持续的间质液清除。
模型主要由健康受试者资料事后拟合；糖尿病结果仅与部分临床指标比较，慢性肾病人群的数据较少。肾血管结构被简化，糖尿病肾病主要通过血糖、肾单位数和滤过系数表示，其他调节因素仍可能影响数值。作者因此将未验证的状态和指标作为需要继续收集数据的预测。
论文提出进一步研究 SGLT2 抑制剂对慢性肾病进展的影响，并将联合用药和其他调节通路留作后续分析。研究由阿斯利康资助，多位作者为其员工。