结肠癌类器官中的 xCT 表达与氟尿嘧啶反应相关

德国研究解读2025-09-24

32 名患者的配对组织指向代谢与转运变化

马格德堡大学等团队比较 32 名结直肠癌患者的肿瘤及邻近正常组织 RNA，共有 73 份测序样本，其中肿瘤 36 份、正常 37 份。正常组织经病理确认，在距离原发肿瘤至少 5–7 cm 的切除边缘取得。分析显示细胞周期和多种代谢基因表达改变。

团队关注胱氨酸/谷氨酸转运系统：SLC7A11 编码轻链 xCT，SLC3A2 编码重链，CD44 等蛋白与其表面稳定及相关功能相联系。组织和公共肿瘤数据中的 SLC7A11 表达上升，公共 CRISPR 依赖性数据则用于筛选相关功能基因。

功能检测采用 5 个结肠癌患者来源类器官（PDO）及 2 个正常结肠类器官。肿瘤模型包括原发与转移灶来源。流式测量 xCT、转铁蛋白受体（TFRC）、CD44 表面信号，以及胱氨酸摄取和游离铁相关信号。

肿瘤与正常模型的 xCT 表面信号差别未达到显著。探针结果提示，肿瘤模型的细胞内胱氨酸水平较低、游离铁水平较高。xCT 与胱氨酸没有显著相关，而与 TFRC 呈正相关、与 CD44 呈负相关。作者讨论了培养应激和蛋白表面定位对 RNA 与蛋白结果差异的影响。

药敏实验先让模型形成 3 天，再处理 72 小时，以三磷酸腺苷（ATP）发光评价细胞活力。4 个肿瘤 PDO 分别接受 10 µM 氟尿嘧啶（5-FU）、10 µM Erastin 及其联用，部分条件加入 100 µM 铁螯合剂去铁胺。Erastin 抑制上述转运系统，可诱发铁依赖性死亡。

T149 和 T1719 活性下降较明显，T86 和 T162 反应较弱。去铁胺在部分模型中减轻 Erastin 相关活性下降，支持铁依赖过程参与，但模型之间的反应幅度有差异。

在这 4 个模型中，较高 xCT 表面信号与较强 Erastin、5-FU 反应相关，相关系数分别约为 0.95、0.97；CD44 与两种药物反应呈负相关。

公共患者转录数据中，xCT RNA 丰度与化疗反应的关系未达到显著，类器官表面蛋白与药敏的关联则来自小规模模型。研究没有在独立患者队列中检验据此选药的效果，也未通过这些模型的 xCT 特异性遗传干预确定表达本身的因果作用。

邻近正常组织可能受肿瘤相关变化影响，研究缺少无肿瘤健康人的第三组转录参照。论文还据相关基因讨论了肿瘤与神经连接的可能性；当前证据来自基因关联分析，后续需要直接研究相关细胞与功能。