不同疾病背景下的心脏纤维化
2025 年 8 月 27 日，Trends in Pharmacological Sciences 发表心脏纤维化综述。作者指出，心肌梗死、心力衰竭及代谢性疾病都可伴随纤维化，但其上游刺激、细胞状态和病程阶段各不相同。截至综述发表时，直接针对心脏纤维化的 FDA 批准治疗仍然缺乏，模型的疾病代表性和患者分层是药物开发中的重要问题。
纤维化过程中，成纤维细胞转为更活跃的基质分泌状态，改变细胞外基质并影响心脏舒张功能。转化生长因子 β（TGF-β）等经典信号与免疫细胞、代谢及表观遗传调控相互作用。例如，白细胞介素 1β 相关的免疫—成纤维细胞交流，可使炎症持续推动基质重塑。
基质硬度、牵拉及组织张力同样影响细胞反应。作者介绍，TGF-β 与机械感知信号能够共同加强成纤维细胞活化，而部分细胞在机械刺激撤除后仍保持促纤维化状态。这种机械记忆提示，评价药物时需要考虑模型的基质环境和持续性细胞状态。
计算模型连接分子靶点、组织结构与电生理
综述中的计算方法覆盖分子对接、蛋白相互作用、多尺度心脏模拟和机器学习。分子层面可用于提出候选靶点与药物，组织层面则可研究瘢痕形态、传导通路和心律失常。文中以青蒿琥酯的靶点研究为例，说明计算发现如何与组学和实验结果共同检验候选作用机制。
心房和心室模拟还用于分析纤维化组织中的折返电活动，以及不同药物条件下的传导阻滞风险。作者指出，现有模型仍受纤维化专门训练资料不足、患者间泛化能力有限和实验验证不足的制约，需要与疾病相关的人体资料及实验模型共同发展。
从成纤维细胞到工程化心脏组织和类器官
二维人心脏成纤维细胞模型便于分析细胞活化、基质生成及药物反应；共培养可进一步研究支持细胞和旁分泌信号。不过，简单培养系统对心力衰竭中的细胞表型再现有限。人诱导多能干细胞（iPSC）来源的心脏成纤维细胞提供了另一种来源，可结合报告系统追踪细胞状态，并加入工程化心脏组织评价收缩、基因表达和表观遗传变化。
三维心脏类器官可整合多种细胞，观察胶原沉积、钙处理异常和纤维化信号。综述区分了人 iPSC 来源模型与含新生大鼠心肌细胞的模型，并指出成熟度、机械输出和血管化仍是常见不足。已有血管化心脏类器官形成管腔样血管及多层心脏样组织，为研究更复杂的组织反应提供了新的平台。
作为药物筛选实例，作者介绍了带有成纤维细胞活化报告系统的 iPSC 来源模型。该平台筛得青蒿琥酯，并在后续研究中观察到肌成纤维细胞活化及胶原沉积减少。计算靶点分析、细胞筛选和后续组织评价由此围绕同一候选药物展开，呈现了模型组合在抗纤维化研究中的用法。
药物评价需要同时观察结构、功能和临床获益
文章梳理了多条药物研发路线，包括已有药物的新用途、炎症和代谢调节、基质相关信号干预，以及针对活化成纤维细胞的细胞治疗。吡非尼酮、尼达尼布等在其他器官纤维化中的应用，为心脏研究提供了候选方向；但相关心脏效果仍需在具体疾病背景下评价。
PIROUETTE 试验是文中的重要例子。吡非尼酮降低了伴纤维化的射血分数保留型心力衰竭患者的心肌细胞外容积分数，但功能能力和临床结局未见改善。治疗耐受性影响了依从性，获益主要见于依从性较高的患者。作者据此强调，影像上的基质变化、心脏功能及患者结局需要分别评价。
抗炎研究也存在类似的评价难点。综述提及的一项秋水仙碱研究降低了部分炎症和纤维化相关标志物，但这些指标缺乏心脏纤维化特异性，左心室舒张末期容积也未改善。其他研究采用影像、组织学或分子指标，分别回答基质重塑、结构变化及作用机制的问题。
患者分层与模型改进的共同方向
作者建议将基因变异、影像确定的纤维化阶段及细胞特异性标志物纳入患者分层。早期与晚期重塑的可逆程度可能不同，病因、纤维化负荷及所涉及的细胞状态也会影响治疗反应。现有研究中，这类基于机制和病程的分层仍不充分。
模型方面，综述提出进一步纳入患者和疾病特异的微环境，并使用来自不同个体的 iPSC 模型比较基因型与药物反应。计算模型、组织平台、临床登记和生物样本库的结合，有望为候选药物选择提供更连续的证据。作者同时将心脏特异标志物不足、药物组织分布及信号通路冗余列为后续需要解决的问题。