
从自发放电扩展到刺激后的反应
印第安纳大学等机构的研究者提出 Brainopheno,测量人皮层类器官接收不同空间刺激后产生的神经活动。多电极阵列(microelectrode array,MEA)既用于刺激,也用于记录;随后由逻辑回归判断活动对应哪一种刺激模式。
模式分类准确率反映类器官网络区分实验刺激模式的能力。相较只统计自发放电,这项测量增加了诱发反应的功能信息。
药理干预后,放电增强仍可伴随分类表现下降
研究用神经传递调节剂检查模式分类是否随网络功能改变。AP5 与 CNQX 阻断兴奋性谷氨酸受体后,分类准确率从约 89% 降至 55.5%;抑制性受体拮抗剂 bicuculline 则使自发活动增加,但分类准确率从约 88.5% 降至 78%。
钠通道阻断剂河豚毒素(tetrodotoxin,TTX)处理后,分类准确率从 85.5% 降至 32.5%,接近三分类的随机基线,自发活动与功能连接也消失。图 3 的各药理比较标注每组 5 个类器官、来自 3 次独立实验。
研究还比较了成熟阶段:从第 2 个月到第 4 个月,类器官区分刺激模式的准确率及模式之间的差异均提高,功能连接也随之增强。
APP 模型中,自发活动相近仍可出现功能差异
作者比较 APP 基因重复的家族性阿尔茨海默病患者诱导多能干细胞来源类器官与健康供者模型。患者模型出现更多淀粉样蛋白沉积,但平均自发放电和一项网络效率指标与参照相近。
诱发活动的模式分类却显示患者模型表现下降。该结果提示,诱发反应可以揭示常规自发活动指标未明显区分的网络功能差异。
免疫细胞比较也是功能表型的检验
健康类器官与不同供者的单核细胞共同培养后,研究比较其诱发反应。阿尔茨海默病患者来源单核细胞组的分类表现受损,而年轻健康供者组表现改善;年龄匹配健康供者组的变化较小。
作者还用单细胞转录资料辅助解释不同组的神经细胞变化。这里检验的是免疫细胞背景与类器官网络功能的关系,并未完成针对该异常的候选药物救援试验。
药研用途在于增加功能指标,仍需验证可重复性
预印本为神经药理研究增加了一个可量化的网络层面终点,并通过实际药理扰动检查其响应。未来可用于比较候选干预是否恢复某种功能,但这一用途尚需专门的药效设计验证。
当前电极主要接触类器官表面,不能完整测量三维网络;类器官差异、成熟度和药物向球体内部扩散也会影响结果。作者将更广泛的模型与测量方式列为后续研究方向。