同一突变背景仍有不同药物反应
发表于 Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 的研究建立了 10 例 BRAF V600E 结直肠癌患者来源类器官，模型来自不同临床阶段。研究者先确认突变身份、形态和病理特征，再比较 EGFR 抑制剂厄洛替尼与 BRAF 抑制剂恩考芬尼的单药及联用反应。
10 例类器官对两种单药都表现为耐受；联用后按半数抑制浓度分类，4 例敏感、2 例中间反应、4 例耐受。剂量反应曲线和曲线下面积分析显示，同一 BRAF V600E 突变背景下仍存在明显的模型间差异。七成模型有错配修复缺陷，这也是解释队列构成时需要保留的特征。
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基线 PTEN/p-AKT 与处理后变化
研究将药敏分类与全外显子测序、蛋白及磷酸化蛋白检测对照。敏感模型中观察到 PTEN 改变或 PIK3R1 变异；基线 p-AKT 水平也高于耐受模型。作者将 PI3K/PTEN/p-AKT 轴列为进一步检查的候选标志，这些读数共同构成候选标志物分析的依据。
处理后的小样本比较中，耐受组的磷酸化 AKT（p-AKT）平均水平约为敏感组的 3 倍，但差异未达到统计学显著性（P=0.2）。在 2 个耐受模型和 1 个中间反应模型中，加入 PI3K 抑制剂 alpelisib 或 AKT 抑制剂 capivasertib 后，三药组合的作用强于厄洛替尼与恩考芬尼双药，且不同模型的改善程度不同。加入 BCL2 抑制剂 obatoclax 则只使半数抑制浓度小幅下降。基线分组、处理后蛋白变化和追加用药属于不同分析环节；这些结果提供了候选标志物线索，预测能力仍待进一步验证。
体外组合与临床治疗如何对应
这项研究在类器官中使用厄洛替尼加恩考芬尼，因为西妥昔单抗在该培养体系中未产生有效反应。论文讨论的临床方案则是西妥昔单抗加恩考芬尼，两者都是 EGFR/BRAF 共同干预，但 EGFR 药物并不相同。
10 个模型中，只有 1 例具有可直接比较的患者治疗结局：该患者在临床组合治疗后出现疾病进展，对应类器官在体外也被归为耐受。其余关于 PTEN、p-AKT、组织学及细胞组成的关联，主要来自类器官队列和既有临床研究结果的对照，仍是候选标志研究。
这批模型把药敏、基因组、蛋白质组和单细胞组成结合在同一 BRAF V600E 背景下比较，为区分敏感与耐受状态提供多层读数。作者也指出，队列规模、错配修复状态分布和类器官缺少肿瘤微环境，均影响结果向更多患者情境延伸。