先拟合吸入药代，再接入血糖调控模型
吸入胰岛素 Technosphere insulin（TI，商品名 Afrezza）起效较快、作用持续时间较短，其药代特点使给药时序成为一个需要比较的问题。帕多瓦大学（University of Padova）与赛诺菲（Sanofi）等团队将 TI 的药代模型接入弗吉尼亚大学／帕多瓦 1 型糖尿病模拟器（University of Virginia/Padova Type 1 Diabetes Simulator，UVA/Padova），探索可用于后续临床试验的给药方案。研究发表于 Diabetes Technology & Therapeutics。
模拟器描述餐后葡萄糖、胰岛素和胰高血糖素的动态变化。原平台包含成年人、青少年和儿童各 100 个虚拟个体，本篇给药比较使用其中 100 个虚拟成年人，每个个体由一组参数描述其代谢特征。
新接入的 TI 药代部分依据 12 位 1 型糖尿病受试者的钳夹研究数据拟合，再将参数分布生成的个体药代参数分配给虚拟个体。模型同时描述肺部吸收及血浆、肝脏胰岛素动态。团队以临床观测的血浆胰岛素时间变化检验接入效果，后续餐后血糖结果则来自模拟。
在相同餐食下比较给药时序和个体调整
每次模拟均设置含 50 g 碳水化合物的餐食，并为虚拟个体提供其所需的基础胰岛素。TI 比较进餐开始时给药、餐后不同时间给药，以及进餐开始和餐后分次给药；参照药物为皮下注射赖脯胰岛素（insulin lispro），分别在进餐时和餐前 15 分钟给药。研究累计模拟超过 40,000 次餐食试验。
团队依据餐后测试血糖和低血糖约束，为各虚拟个体逐个调整剂量。测试时间包括餐后 60、90、120、150 和 180 分钟，配合四种目标上限，共比较 20 种规则。当增加剂量会使模拟血糖降至 70 mg/dL 以下时，调整停在此前的水平。
评价指标包括餐后 2 小时血糖、6 小时平均血糖、4 小时曲线下面积，以及处于不同目标血糖范围的时间。低血糖部分同时统计调整阶段曾出现低于阈值的虚拟个体，并以低血糖指数（low blood glucose index，LBGI）评价最终方案的模拟血糖曲线。两个阶段的风险指标分别报告。
调整测试时点，模拟血糖结果明显改变
按原临床试验使用的规则，即餐后 90 分钟血糖不高于 160 mg/dL，进餐时使用 TI 的 6 小时平均血糖为 144 mg/dL；进餐时使用赖脯胰岛素的对应值为 134 mg/dL。TI 的 LBGI 较低，但其餐后血糖控制较弱。
将 TI 的调整依据改为餐后 150 分钟血糖不高于 160 mg/dL，最终选定方案的平均剂量提高，6 小时平均血糖降至 129 mg/dL，处于 80–140 mg/dL 范围的时间由 45% 增至 73%。同一种药物在不同调整规则下得到不同结果，说明规则本身影响模拟比较。
在餐后或分次给药并采用餐后 150 分钟、150 mg/dL 上限的组合下，6 小时平均血糖分别为 126 和 124 mg/dL，较窄目标范围内的时间分别为 78% 和 81%。最终方案的平均 LBGI 均为 0.19，仍低于进餐时赖脯胰岛素的 0.73，但高于 TI 原规则下的 0.09。
表 2 记录，调整阶段出现低于 70 mg/dL 的虚拟个体，在 TI 原规则、改测试时点、餐后及分次方案下分别为 1、3、4 和 5 个，分母均为 100。这些方案改善了最终平均血糖，但在剂量调整阶段出现低血糖的虚拟个体也增多。餐后 15 分钟与 30 分钟、分次间隔 15 分钟与 30 分钟所得模拟结果接近。
模拟比较用于选择后续临床方案
作者解释，TI 的快速作用若先于餐食葡萄糖进入血液，可能在早期形成血糖低谷；将全部或部分给药移至餐后，能够改变药物作用与餐后葡萄糖上升的相对时序。本文通过模型比较这一关系，再据此选择更适合测试的方案。
论文还把 6 小时血糖差异外推至全天平均血糖及糖化血红蛋白。这一步假设每天 3 餐都有相同的餐后获益，剩余 6 小时血糖保持不变，再采用平均血糖与糖化血红蛋白之间的关系换算。因此，长期指标属于附加假设下的估计，其依据与餐食模拟不同。
本研究的餐后血糖与低血糖风险比较来自虚拟人群，用于筛选给药时序、血糖测试时点和调整规则。作者当时计划进一步开展临床试验检验这些新方案的实际疗效。研究由赛诺菲支持，部分作者为赛诺菲或 MannKind 员工，模型开发者也申报了相关专利利益。