团队结合肿瘤测序、患者模型与治疗记录
美国纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）等团队在 Nature Communications 报道尿路上皮癌研究。团队把大规模肿瘤测序、患者来源类器官及异种移植模型与真实世界治疗记录结合，分析人表皮生长因子受体 2（HER2）靶向药物的作用。
在经过质量筛选的 42415 份实体瘤样本中，2035 份为膀胱或上尿路的尿路上皮癌；其中 295 份存在致癌或可能致癌的 ERBB2 变异，占 14.5%。ERBB2 是编码 HER2 的基因，变异包括突变、扩增，以及两者同时出现。
团队另建立 45 个患者来源类器官或异种移植模型。这一模型库与后续接受抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）治疗的 40 位患者队列分别分析；后者依据既有治疗记录回顾结局。
模型与取材肿瘤的 ERBB2 状态并非总是一致
在有配对原发灶和转移灶资料的 30 位 ERBB2 变异患者中，12 位的两处组织状态不一致。在任一方检出 ERBB2 变异的 13 组肿瘤与模型配对中，6 组也存在差别。模型保留了许多共同体细胞变异，但 ERBB2 亚群可能在取材或培养过程中发生变化。
对 5 个类器官模型开展的单细胞 DNA 与 RNA 测序进一步显示，部分模型内部同时存在不同 ERBB2 拷贝数或表达水平的细胞群。SMBO-109 的扩增状态尤其异质，而 SMBO-170 的高拷贝数细胞群较为一致。
例如，SMBO-109 类器官检出了 ERBB2 扩增，而其取材肿瘤未检出这一扩增；两者仍共享多项体细胞突变。
T-DXd、激酶抑制剂和载荷类似物得到不同结果
团队先用奈拉替尼比较 HER2 下游信号。相对于 HER2 扩增的 BT-474 乳腺癌细胞，多数尿路上皮癌模型需要更高浓度才能抑制相关信号，部分模型的 AKT 磷酸化几乎没有变化。HER2 变异并未使这些模型一致地依赖 HER2 激酶。
随后，SMBO-170 和 SMBO-106 异种移植瘤用于体内比较。奈拉替尼主要减慢生长；T-DXd 在 SMBO-170 中引起肿瘤缩小，在 HER2 表达较低的 SMBO-106 中使全部受试小鼠的肿瘤完全消退。
体外药敏则出现另一种排序：SMBO-170 对 T-DXd 的反应强于 SMBO-106，但 SMBO-106 对载荷类似物 exatecan 更敏感。T-DXd 比较采用 8 天暴露，exatecan 比较采用 3 天暴露，并用 MTT 代谢活性检测评估作用。两种药物的暴露条件和进入细胞的过程各不相同。
exatecan 是拓扑异构酶 I 抑制剂，与 T-DXd 的载荷 deruxtecan 结构相关。作者据此提出，载荷引起细胞死亡的能力可能是影响 ADC 作用的重要因素，后续应与 HER2 表达和药物递送过程一起评价。
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40 位患者的记录提示潜在关联
回顾性队列的中位无进展生存期为 4.95 个月，95% 置信区间为 2.47–11 个月；8 位患者持续用药至少 12 个月。缓解持续时间最长的 4 位中，有 3 位同时存在 ERBB2 突变和扩增，作者将这一组合视为值得进一步检验的标志。
另有患者在原肿瘤中呈 HER2 高表达，进展后的转移灶却未检出 HER2 表达。结合配对组织及血液检测的差别，研究提示既往组织未必能够代表治疗时全部病灶的目标状态。
临床关联和体外筛选仍需前瞻性评价
临床队列偏向 HER2 表达较高的患者，模型库也形成于 enfortumab vedotin 广泛应用之前，因而没有直接检验该药耐药后的 T-DXd 反应。作者提出扩大低 HER2 表达患者研究，并比较不同载荷的 ADC。
当前工作把目标异质性、载荷敏感性和治疗结局联系起来，但尚未开展依据类器官结果预先选药、再检验患者结局的前瞻性试验。免疫完整模型和更多治疗后取材，也有助于补充现有模型没有覆盖的药物作用。