患者细胞提供 TDP-43 相关模型
日本京都大学牵头团队在 Science Translational Medicine 报道了一项患者细胞药物筛选研究，关注肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）。团队将携带 TDP-43（TAR DNA-binding protein 43）相关基因变异的家族性 ALS 患者细胞重编程为诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSC），再分化为运动神经元。
同日机构报道介绍，该模型比较了 3 名患者和 5 名未患 ALS 的对照供者。患者来源的运动神经元形成细胞质蛋白聚集物，神经突较短，对应激更敏感。
论文摘要还记录到，患者细胞中不溶于去污剂的变异 TDP-43 增加，并与剪接体相关因子 SNRPB2 结合。表达分析发现，RNA 代谢相关基因轻度上调，编码细胞骨架蛋白的基因下调。
4 种化合物比较中，漆树酸改善部分指标
团队选择 4 种影响 RNA 代谢的化合物进行比较，其中组蛋白乙酰转移酶抑制剂漆树酸（anacardic acid）改善了异常运动神经元表型。
机构报道进一步列明，漆树酸处理降低 TDP-43 表达，改善细胞对应激的敏感性，并增加神经突长度。研究把这些可测量的细胞变化用于候选化合物比较。
这项工作将患者遗传背景、细胞表型和候选化合物联系起来，建立了以人源运动神经元开展 ALS 药物研究的早期实例。作者提出，患者 iPSC 模型可用于继续研究疾病过程及筛选候选药物。
来源与延伸阅读
- Drug screening for ALS using patient-specific induced pluripotent stem cells. Science Translational Medicine (2012). ↗
- 患者さん由来iPS細胞でALS病態解明・治療薬シーズを発見 Science Translational Medicineに掲載. CiRA, Kyoto University (2012). ↗