STING 抑制剂 H-151 改善 ALS 患者来源运动神经元的培养期存活

线粒体 DNA 将 TDP-43 异常与炎症信号连接起来

2020 年 10 月发表于 Cell 的研究，围绕肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）相关蛋白 TDP-43 展开了细胞与动物实验。团队发现，TDP-43 进入线粒体后可促使线粒体 DNA 释放到胞质，继而激活由 DNA 感知酶 cGAS 和信号蛋白 STING 组成的通路，增加炎症相关基因表达。

研究使用遗传学比较、线粒体 DNA 分析和药理干预建立这条联系。胞质 DNA 与 cGAS 结合；降低线粒体 DNA 或阻断其释放后，TDP-43 引起的炎症信号减弱。线粒体通透性转换孔及 VDAC1 相关实验进一步支持了 DNA 外泄的作用。

在人源材料中，患者的诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSC）来源运动神经元呈现 STING 信号激活。ALS 患者死后脊髓中的 cGAMP 水平也升高；这项组织比较使用多发性硬化症患者脊髓作为对照。

患者基因背景影响干预反应

研究的人源细胞来源覆盖健康对照及 TARDBP、C9orf72、SOD1 相关 ALS。TDP-43 线粒体进入阻断实验在 TARDBP 和 C9orf72 患者细胞中降低炎症相关信号，而 SOD1 患者细胞没有同样反应。作者据此将这一过程与不同 ALS 基因背景下的 TDP-43 病理联系起来。

该比较保留了疾病模型之间的差异：同属 ALS 的细胞，在干预同一蛋白过程时呈现不同反应。患者来源细胞因而能够补充统一动物模型难以呈现的基因背景信息。

阻断 STING 改善患者来源运动神经元存活

团队随后测试 STING 抑制剂 H-151。患者来源运动神经元在培养的最后 28 天接受 1 μM H-151 处理。研究通过乳酸脱氢酶（LDH）检测比较细胞损伤，图 6B 显示 ALS 细胞的活率提高；图 6A 展示了处理后的细胞形态。

小鼠实验在症状出现后开展干预，观察到部分炎症相关基因表达下降、皮质神经元保留增加和转棒运动表现改善。作者据人源细胞与动物结果，将 STING 提出为潜在治疗靶点。