TDP-43 在患者线粒体中异常积聚
2016 年发表于 Nature Medicine 的研究，比较了肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）和额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD）患者材料、患者来源细胞与实验模型。作者发现，TDP-43 在患者脑组织线粒体中的定位增加，提示这种与疾病相关的 RNA 结合蛋白可能直接影响线粒体功能。
在携带 G298S 或 A382T 变异的患者成纤维细胞中，总 TDP-43 水平与对照接近，但线粒体中的 TDP-43 增加。论文进一步发现，线粒体 TDP-43 与编码呼吸链复合体 I 亚基的 ND3、ND6 RNA 结合，并抑制相应蛋白的翻译。复合体 I 的装配和活性随后下降。
阻断线粒体定位后，患者细胞的功能改善
团队使用实验性阻断肽 PM1 干预 TDP-43 的线粒体定位。在患者成纤维细胞中，处理后 ND3、ND6 蛋白表达及复合体 I 活性得到恢复；线粒体膜电位、耗氧、ATP 和形态等指标也出现改善。多个指标让研究能够同时观察蛋白翻译变化与细胞能量代谢变化。
患者成纤维细胞在普通培养条件下保持存活，但对氧化应激更加敏感。PM1 降低了应激引起的损伤。研究据此把线粒体异常与特定条件下的细胞易损性联系起来。
患者 iPSC 衍生神经元呈现相似的线粒体异常
研究还使用由 A382T 患者的诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSC）衍生的神经元。普通培养条件下，这些神经元的基础存活和形态未呈现明显异常，但线粒体碎片化与功能受损已经出现；在氧化应激后，患者神经元更容易死亡，PM1 处理减轻了这种易损性。
论文另在原代神经元与小鼠模型中观察到阻断 TDP-43 线粒体定位后的保护作用。作者将这一过程提出为潜在干预方向。研究提供的是细胞和动物证据，其中人源模型的价值在于把患者变异、线粒体功能和应激反应放在同一组比较中。