空间表达资料为药物筛选提供细胞类型与位置线索
美国西北大学（Northwestern University）及合作者建立 Spatial transcriptOmics Analysis Resource（SOAR），整合空间转录组资料与药物计算分析。研究发表于 Science Advances。团队希望利用细胞在组织中的位置和表达差异，为疾病相关通路及药物再利用提供候选线索。
论文版本收录 441 个数据集、3461 份样本，覆盖 13 个物种、42 类组织和 19 种空间转录组技术。这些数量描述平台资料范围，包含人、鼠及其他物种；具体药物案例采用人类乳腺癌和结肠资料。
团队统一处理基因表达矩阵和空间坐标，并按技术分辨率进行质量检查。一个测量位置含多种细胞时，利用参考单细胞资料推断其组成及各类细胞的表达；单细胞分辨率资料则直接进行细胞类型注释。部分后续分析使用由这些推断结果生成的“伪细胞”表达，属于计算估计。
窄屏可横向滑动查看完整图表。
将病理细胞表达差异与既有化合物扰动相匹配
药物模块先比较某类细胞与其他细胞的差异表达，再在资料足够时筛选同时具有空间变化的基因。这样可围绕具体细胞类型和局部组织环境选择基因集。模块也利用人类蛋白相互作用网络，检查候选可能关联的细胞过程。
计算参照来自 Connectivity Map（CMap）的 L1000 数据。团队使用 27,669 种化合物对 12,328 个基因的表达变化，共 145,491 份扰动特征；这些既有实验覆盖不同细胞系和剂量，处理时间为 6 小时。研究将组织表达特征与这些资料匹配，计算富集分数（enrichment score，ES）并进行多重检验校正。
按本论文的定义，ES 大于零表示药物扰动与所选差异表达模式相反，ES 小于零表示相似。乳腺癌筛选据此优先选择与恶性细胞表达相反、同时对免疫细胞基因集呈中性或同向关系的候选。该分数描述表达方向的匹配，不是细胞杀伤率。
药物扰动网络将候选和基因连接起来，边的信息来自 CMap 的表达变化，节点还显示组织中的差异表达及相互作用。这个网络帮助提出可能作用于哪些通路的解释；图中的药物—基因连接并不全部代表已证实的直接结合。
乳腺癌案例从不同细胞类型的表达特征筛选候选
乳腺癌案例围绕磷脂酰肌醇 3 激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）、Akt 和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）构成的信号通路筛选。团队同时考虑恶性细胞的差异表达、空间变化和蛋白相互作用，并检查免疫细胞基因集的表达关系。最终 7 种化合物符合规则，包括西罗莫司（sirolimus）、依维莫司（everolimus）、曲古抑素 A（trichostatin A，TSA）等。
西罗莫司的既有扰动数据中，糖酵解、脂质合成及相关代谢基因的表达下降；TSA 的数据则显示细胞周期相关基因下降，部分细胞周期抑制和促凋亡基因上升。团队将这些变化与乳腺癌组织中的空间表达分布比较，解释候选可能影响的肿瘤通路。
这些候选来自表达扰动匹配及通路分析，本研究没有新增候选药物的细胞药效实验。其价值在于把组织中不同细胞类型的表达与药物筛选结合，提出更具体的待验证候选。
结肠资料筛选既有治疗未响应者的药物候选
团队另分析既有结肠活检数据，来自 3 位健康参照者和 5 位接受维得利珠单抗（vedolizumab）的溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）患者，采用 CosMx 空间测量。5 位患者的既有响应状态用于比较，论文未让他们接受 SOAR 新筛出的药物。
在这些样本中，托法替布（tofacitinib）针对 T 细胞和自然杀伤（natural killer，NK）细胞基因集的计算排名，进入全部药物扰动的前 1%，包括既有未响应者。SOAR 还筛出 TG-101348 与氯硝柳胺（niclosamide），考察其扰动与 T 细胞或髓系细胞炎症表达的关系。
TG-101348 在全部 5 份患者样本中呈现与 T 细胞病理表达相反的计算关系，其中包括 2 份维得利珠单抗未响应样本；氯硝柳胺对髓系细胞基因集的相反表达关系，在未响应者中尤其突出。论文将结果联系到 Janus 激酶（Janus kinase，JAK）及信号转导与转录激活蛋白（signal transducers and activators of transcription，STAT）通路，提出药物再利用线索。
两个案例均使用组织表达、细胞类型估计和来自其他细胞系的药物扰动数据。所谓对非炎症细胞影响较少，指当前筛选中的表达关系，不是直接测得的低毒性。作者提出继续扩充组织和技术类型，并加入空间代谢组等资料，以完善这类计算筛选。