纤毛与外节状态决定模型能回答什么问题
2024 年，荷兰莱顿大学医学中心（Leiden University Medical Center）等机构研究者在 International Journal of Molecular Sciences 综述视网膜纤毛病模型与潜在基因治疗。文章以患者来源诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）形成的视网膜类器官为重点，比较不同致病基因对应的细胞异常。
光感受器的连接纤毛负责内节与外节之间的物质运输。外节需要持续补充感光相关蛋白，纤毛结构或运输异常因此可能造成蛋白错位，进而影响细胞存活。类器官能形成纤毛和初步外节，使这类变化可以在保留患者遗传背景的人源组织中观察。
模型是否成熟，直接影响异常能否出现。综述讨论的常规类器官外节仍较初步，色素上皮与感光细胞也缺少正常的空间接触；这些条件可能使某些变异的后果难以重现。不同细胞系及同一细胞系内部的分化差异，还会影响后续比较。
因此，治疗评价需要先确认模型本身的异常。蛋白是否减少或错位、纤毛数量和长度、视网膜层厚度、细胞类型相关转录变化，以及光刺激下的电活动，分别反映不同层次。作者指出，当时的研究仍以形态和分子检测为主，能够进行的功能检测较少。
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RPGR 与 CEP290 模型呈现的异常并不完全相同
在 RPGR 相关模型中，多项研究观察到视紫红质或视锥视蛋白不能正常进入外节，RPGR 自身也可能减少或未能到达连接纤毛。部分模型同时表现出纤毛缩短、视杆形态异常及光转导减弱，为治疗前后比较提供了不同指标。
但细胞骨架变化并不一致。部分研究发现纤维状肌动蛋白增加，另有研究未见同样异常。综述据此提醒，肌动蛋白调节可能参与疾病，其在不同模型中的表现存在差异。
CEP290 相关模型突出了人源剪接背景的价值。综述介绍，携带人类变异的小鼠未能准确再现患者的异常剪接，而患者类器官可同时出现正常与异常转录本。在一些模型中，正确剪接的转录本低至总量的约 10%，仍可按预期出现光感受器标志。
在光感受器标志按时出现的同时，这些模型的纤毛阳性细胞比例和纤毛长度下降，部分电镜观察还显示中心粒已到达细胞膜，却未进一步形成纤毛。评价干预时，正确转录本增加、蛋白到位与纤毛形成需要分别确认。
MYO7A 模型未见明显退化，USH2A 表型随患者来源而异
MYO7A 案例显示了模型未能出现预期退化的情形。综述援引的 1 项研究纳入 3 位患者，其中 2 人为兄弟姐妹。患者类器官与对照的形态差别不大，晚期光感受器标志仍可见，也没有观察到明显视网膜退化或免疫染色所示的应激升高。
单细胞转录组分析却发现视杆的氧化应激、促凋亡相关表达，以及 Müller 胶质细胞的凋亡相关通路变化。MYO7A 转录出现在胶质细胞中，但相应蛋白定位并未由染色确认。作者提出，模型更接近胎儿视网膜，可能限制退化表现；这是对结果的解释，尚未证明胶质细胞死亡是主要机制。
USH2A 模型则表现出患者来源差别。综述所列非综合征性视网膜色素变性模型中，usherin 及其相互作用蛋白位置异常，刷状边缘缩短，视杆相关蛋白减少；Usher 综合征来源模型的相关蛋白近乎缺失，却更突出视锥标志升高。2 组并不共享所有异常，治疗指标应与各自实际出现的表型对应。
基因补充改善蛋白定位与组织表型
综述列举的基因补充研究说明，疗效可以从多个层次评价。NPHP5 相关模型中，外节层增厚，视紫红质和 CEP290 的位置改善；RP2 缺失模型中，外核层增厚，视紫红质表达增加；RPGR 模型则观察目的蛋白能否回到纤毛，以及视紫红质异常定位是否纠正。
综述讨论的这些改善分别体现在蛋白表达、细胞内运输和组织保留。完整光转导与视觉相关功能还需要相应的功能测量，模型的外节发育和组织接触状态也会影响评价。
作者把患者来源模型的价值放在具体疾病背景中：先确认与患者变异对应、能够稳定检测的异常，再选择治疗终点。