23 例患者资料显示临床与分子差异
美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）团队分析了 23 位侵袭性变异型前列腺癌（aggressive variant prostate cancer，AVPC）患者。此类肿瘤对雄激素受体相关治疗依赖较低，可具有神经内分泌及小细胞特征，适用于研究药物反应的模型较少。
队列包含 11 例初次诊断即为 AVPC 的患者，以及 12 例既往前列腺腺癌治疗后转化的患者。转化组从 AVPC 诊断起的中位总生存为 11.8 个月，初诊组为 26.0 个月；两组的含铂治疗反应比较未见显著差别。
团队结合可用活检、既有移植瘤和类器官资料分析基因组与转录组，识别不同的细胞谱系状态。病例的初诊或转化经过、是否具有小细胞形态，与部分基因表达差别有关，为后续候选药物选择提供依据。
淋巴结转移组织建立 NCI-LYM-1 模型
NCI-LYM-1 来自队列中的 1 位患者。该患者最初诊断为前列腺腺癌，在多次治疗后出现小细胞特征及内脏转移。患者接受过多西他赛、卡铂等治疗，后续部分试验治疗仅出现短暂反应。
团队在含铂治疗后、后续 berzosertib 联用治疗前取得淋巴结转移活检，先培养类器官，再扩增为患者来源移植瘤。模型保留上皮相关标志，雄激素受体染色阴性，并表达 ASCL1、SOX2 和突触素等相关标志。
组织来源为 1 位非洲裔患者。作者把该模型作为可持续扩增的研究材料，补充现有前列腺癌模型的供者背景；单一模型的结果仍对应这位患者及其具体分子状态。
多种基因组技术补充常规测序信息
研究整合短读长和长读长全基因组测序、光学基因组图谱及甲基化信息，分析 PTEN、TP53、RB1 和 BRCA2 的失活。部分改变涉及剩余等位基因的甲基化或结构重排，需要结合不同检测技术解释。
团队还将模型与该患者后续取得的血浆循环肿瘤 DNA 比较。主要拷贝数及突变特征高度相似，但部分亚克隆的比例不同；这些比较说明模型保留了重要肿瘤特征，同时显示培养或扩增过程中细胞组成仍有差别。
血浆 DNA 的片段分布和模型的表观遗传资料还用于推断部分转录因子活性。上述分析形成了候选生物学解释，药物试验则直接测量模型对所选药物的反应。
凋亡相关抑制剂在类器官中有较强活性
团队用 Connectivity Map 比较不同 AVPC 状态的表达特征，寻找可能影响肿瘤细胞的药物。凋亡相关候选药物随后进入 NCI-LYM-1 类器官实测，计算预测和体外结果分步完成。
药物在 384 孔板中检测。类器官暴露 7 天后，用 CellTiter-Glo 3D 测量 ATP 发光存活信号，以溶剂组归一化并拟合浓度—反应曲线。各检测独立开展 3 次，每个浓度设 3 个技术重复。
BCL-2/BCL-xL 抑制剂 navitoclax 的 IC50 为 0.27 μM；MCL-1 抑制剂 AZD-5991 的 IC50 为 0.060 μM。拓扑异构酶 I 抑制剂拓扑替康也有较强活性，IC50 为 0.070 μM；PARP 抑制剂他拉唑帕利为 0.65 μM。
多西他赛与卡铂在模型中的抗肿瘤作用较弱，与供者此前出现的治疗进展相符。模型对 berzosertib 的敏感性也较弱，IC50 为 1.1 μM；AKT 抑制剂 ipatasertib 为 1.9 μM。药物数值对应各自单药体外曲线。
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模型为后续药物研究提供可扩增材料
动物研究进一步观察了模型的转移性及组织标志。肿瘤在骨与多种软组织中生长，并保留高增殖和神经内分泌相关表型，补充了体外培养的模型身份验证。
作者提出，NCI-LYM-1 可用于继续研究细胞谱系、凋亡通路和其他候选药物。MCL-1 抑制剂的结果目前来自这一模型，尚未在该研究中转为患者治疗或确认临床获益。
原患者既往临床药物反应、类器官药物实测及基因组关联共同构成本次研究。后续仍需要更多具有不同分子背景的模型，以及针对具体候选作用机制的功能实验。