从患者来源内皮细胞开始检验血管毒性
美国研究团队在 Science Translational Medicine 研究血管内皮生长因子受体相关酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的心血管毒性。团队纳入用药后已经出现高血压的 28 位癌症患者和 5 位健康对照，建立人诱导多能干细胞（iPSC）衍生内皮细胞，进一步分析药物反应。
10 种 TKI 的活性筛查中，普纳替尼、索拉非尼与舒尼替尼的影响较强。后续舒尼替尼测试显示，0.1 μM 即可降低部分内皮标志，第 7 天的抑制最明显；细胞的管样网络形成、乙酰胆碱刺激的一氧化氮（NO）生成，以及乙酰化低密度脂蛋白摄取也受损。
在约 15 dyn/cm² 层流剪切条件下，舒尼替尼处理细胞未能正常沿流向排列。转录分析涉及 12 位患者来源材料，显示多种机械感受相关基因下降，其中包括机械敏感离子通道 PIEZO1。另行测试的原代人主动脉与心脏微血管内皮也出现功能下降。
遗传与药理操作分别检验 PIEZO1 作用
降低 PIEZO1 表达后，内皮细胞在有无舒尼替尼时都出现排列和功能受损。团队随后使用可诱导 PIEZO1 过表达的细胞：先给予舒尼替尼，撤药后用多西环素诱导表达，管样网络和 NO 生成恢复至接近基线；再次给予舒尼替尼时，功能仍高于首次处理状态。
药理试验在流动条件下同时加入 0.1 μM 舒尼替尼与 1 μM PIEZO1 激动剂 Yoda1。共同处理改善细胞沿流向排列、管样网络、NO 生成和脂蛋白摄取；无舒尼替尼的对照中，Yoda1 未明显改变这些功能。该共同处理与遗传实验的撤药后诱导，采用不同日程。
加入内皮后，心脏类器官出现不同药物反应
心脏类器官分别由 iPSC 心肌细胞单独组装，或与内皮细胞按 70:30 混合，在 9×9 微孔阵列中 48 小时自组装。舒尼替尼使含内皮的类器官收缩和舒张速度下降，舒张期钙升高、钙瞬变幅度降低；自发搏动频率则未改变。心肌细胞单独组成的类器官在相应条件下未见同样功能改变。
Yoda1 共同处理改善了这些收缩和钙处理指标，并减少培养液中的心肌肌钙蛋白 T（cTnT）释放。作者还将可诱导 PIEZO1 的内皮细胞与未编辑心肌细胞组装，诱导内皮 PIEZO1 后同样恢复了部分组织功能，支持内皮机械感受参与药物引起的心肌损伤。
原论文图 7 的主要功能比较为每组 25 个样本，图注定义为 5 个类器官×5 个重复；基因表达图中的部分终点则为每组 2 个类器官。患者来源内皮试验也按供者和培养重复记录，例如管样网络比较包括 28 位患者各 3 个重复，健康组为 5 位各 3 个重复。
动物结果与人源机制实验提供不同证据
研究另有小鼠给药、血管功能与心脏多组学试验，报告 Yoda1 共同处理可减轻舒尼替尼相关高血压和心功能变化。人源模型则用于检验内皮组分、机械感受通路和药物反应之间的联系。
作者指出，iPSC 衍生细胞仍未成熟，类器官缺少免疫及全身输入；培养中的浓度和时程与患者药代过程也有差别。Yoda1 目前是临床前工具化合物，当前保护效应来自这些实验模型。