药敏测试的用途需要先明确

上海交通大学医学院附属仁济医院(Renji Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine)等机构的作者在 Theranostics 发表专家共识,讨论患者来源类器官(patient-derived organoids,PDO)药物敏感性测试在精准肿瘤治疗与药物研发中的应用。共识区分两类任务:帮助比较患者肿瘤对药物的体外反应,以及在临床前评价候选药物。两者需要的证据和结果解释各有侧重。

作者认为,类器官可补充罕见肿瘤、耐药肿瘤等模型,并提出用正常组织类器官观察药物对非肿瘤细胞的影响。作者将这些扩展用途列为需要继续验证的方向。

模型身份和生长差异会改变药敏解释

药敏判断首先依赖样本和模型质量。共识要求辨明类器官是否来自目标肿瘤,关注关键遗传特征与原始组织的对应,并考虑非肿瘤细胞、取样部位和样本状态带来的影响。肿瘤微环境成分不足,也可能使体外模型遗漏部分药物作用。

生长速度是另一项混杂因素。生长缓慢或逐渐解体的类器官可能被误判为药物敏感;生长较快的耐药类器官又可能带来假阴性。因此,药物抑制幅度需要结合模型自身的生长状态和对照差异解释。

体外抑制强度需要合适的暴露参照

共识讨论半数抑制浓度(half-maximal inhibitory concentration,IC50)与临床最高血药浓度(maximum plasma concentration,Cmax)的比较。细胞培养条件下的抑制强度,与患者体内的药物暴露并不处在相同环境;如何选择参照和敏感性判据,会直接影响药敏报告。作者同时提出,正常组织类器官的抑制情况可作为安全性比较的一部分。

这些要求旨在提高药敏结果的可解释性。类器官显示某种药物抑制肿瘤生长,仍需进一步证明该信息能够帮助临床决策,以及是否改善患者的无病生存或总生存。

跨实验室一致性和患者结局仍需验证

共识将准确性、可重复性和临床实用性列为应用前的重要条件。样本获取、模型建立速度、药敏结果周转时间、成本和不同实验室的一致性,都可能影响测试能否持续服务药物研究与患者评价。

作者主张加强标准化,并开展覆盖不同癌种、较大患者队列的长期临床关联研究,检验药敏结果与患者结局的关系。

共识列举类器官药敏测试面临的临床样本、标准化、成本和临床验证等挑战。

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共识列举类器官药敏测试面临的临床样本、标准化、成本和临床验证等挑战。(来源:Dongxi Xiang et al.,Theranostics 原图 4,CC BY 4.0)(Dongxi Xiang et al. / Theranostics, 2024, 图4;CC BY 4.0)

来源与延伸阅读

  1. Xiang D, He A, Zhou R, et al. Building consensus on the application of organoid-based drug sensitivity testing in cancer precision medicine and drug development. Theranostics. 2024. DOI: 10.7150/thno.96027 ↗