患者细胞提供可反复观察的药理表型
2019 年 4 月 29 日，美国 Cedars-Sinai 医学中心的 Jaemin Kim 等人在 AIMS Cell and Tissue Engineering 发表综述，讨论患者来源诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）如何支持罕见儿童神经遗传病研究。文章把可重复获得的神经细胞，与疾病表型和治疗候选评价联系起来。
综述列举的例子同时涉及神经元和胶质细胞。对药物研究而言，细胞出现哪一种异常、异常在何时显现，以及周围细胞是否参与，都关系到后续采用的测量指标。Rett 综合征和脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）模型呈现了这些问题。
Rett 模型的部分表型随神经元成熟显现
在携带 MECP2 变异的 Rett 患者细胞模型中，研究者可以依次获得神经祖细胞和未成熟神经元。与野生型参照相比，综述所引研究未检测出 iPSC 和神经祖细胞的增殖差异，也未检测出早期神经元存活的差异；产生的 γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）能和谷氨酸能神经元数量同样相近。
进一步成熟后，神经元胞体较小、树突棘较少，神经突分支减少。综述还列举了钙信号和电活动异常、谷氨酸能突触减少，以及自发突触后电流频率、幅度下降。这些观察分别提供了形态、突触和功能方面的信息。
这些观察将培养阶段与可测表型联系起来。若药物实验关注成熟神经元的形态或突触功能，模型是否已呈现相应异常，就影响药物处理结果的解释。
星形胶质细胞会改变神经元的表型
综述还介绍了交叉共培养：Rett 来源星形胶质细胞会使野生型神经元的形态和功能出现异常，患者星形细胞的条件培养液也出现类似负面影响。作者据此提出，可溶性因子可能参与这一过程。
反向组合提供了另一项观察：野生型星形胶质细胞与 Rett 神经元共同培养，对后者产生有利作用。两种组合把神经元自身的异常，与细胞环境对神经元的影响分别呈现出来。
SMA 模型同时检查运动神经元与肌管联系
SMA 患者 iPSC 来源的运动神经元，呈现细胞较小、神经突生长较慢、突触和远端轴突分支减少等变化。综述还提到，凋亡相关标志增加，运动神经元数量随时间下降。形态、细胞存活与连接相关指标各自提供信息。
在神经肌肉接头相关共培养中，研究者将这些人源运动神经元与小鼠 C2C12 细胞形成的肌管结合。与 SMA 运动神经元共同培养的肌管上，乙酰胆碱受体聚集体更少、尺寸更小。
SMA 来源星形胶质细胞也有变化，包括细胞体增大、突起变短变粗、钙信号异常，以及胶质细胞源性神经营养因子（glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF）表达下降。作者认为，胶质细胞可能参与疾病过程，并提出进一步研究不同神经细胞组合的需要。
药理改善体现在哪些细胞指标上
在治疗评价部分，综述把丙戊酸、妥布霉素、morpholino 及其他寡核苷酸干预，列为部分逆转 SMA 运动神经元相关表型的例子。作者用这些例子说明，患者来源细胞中的疾病表型可以成为治疗候选的测量对象。
Rett 例子涉及胰岛素样生长因子 1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）及其前 3 个氨基酸组成的肽片段 GPE。综述报告，这类处理改善了相关神经元的形态，并增加谷氨酸能突触数量。
把这些药理结果与前面的模型观察对照，可明确评价对象：有的指标关注神经元自身的成熟状态，有的依赖胶质细胞环境，还有的涉及运动神经元与肌管联系。患者来源细胞的用途，应落实到相应细胞组合和实际测得的反应。