用同一患者材料建立二维与三维模型
2025 年 6 月 3 日，Molecular Cancer 发表一项胰腺癌患者来源模型研究。韩国延世大学（Yonsei University）团队把已建立的条件重编程细胞（conditionally reprogrammed cells，CRC）转为三维类器官，随后将两种模型的药物响应与患者接受相同化疗方案后的结果进行比较。
研究从 86 个既有 CRC 模型中建立了 66 个类器官。二维细胞主要以单层方式生长，三维模型则形成多细胞结构，组织切片中的形态更接近原肿瘤。用同一来源材料进行配对，使培养形式的影响能够与患者之间的差异分别考察。
团队以已有的二维 CRC 培养物建立三维模型，并有意省去可能影响分子亚型的额外培养成分，以减少类器官形成和长期维持过程中的亚型变化。
建模成功率随 KRAS 背景明显不同：63 个 KRAS 突变 CRC 均建立类器官，23 个野生型 CRC 中仅 3 个成功。全部 20 个失败样本均为野生型。作者认为，KRAS 相关的生存与增殖优势可能影响这套三维培养条件下的建模结果。
配对比较分子亚型与遗传特征
研究比较了上皮标志物、经典型相关 GATA6 及基底样相关 S100A2 的表达。二维细胞与三维类器官的表达模式保持一致，配对原肿瘤也呈现相应亚型特征。模型中未检出胰岛素和 α-淀粉酶表达，这两类标志物分别用于识别胰岛细胞和腺泡细胞。
在 15 名患者的配对材料中，研究检查 KRAS、SMAD4 和 TP53，原肿瘤、CRC 与类器官在相同位点检出了相应突变。另有 5 组配对材料接受覆盖 348 个肿瘤相关基因的靶向测序；胚系单核苷酸多态性聚类支持样本配对来源。体细胞分析中三类材料共同检出 16 个变异，也存在原组织/CRC 或类器官特有的变异。
进一步的整体表达分析覆盖 4 组配对材料。原肿瘤、二维细胞和类器官在主要转录特征上接近，肿瘤相关基因表达的相关系数位于 0.69 至 0.89。研究也记录了不同材料特有的变异。
3 种类器官形态与肿瘤分期、分化程度
团队把类器官分为管状、致密和散在 3 类。管状模型具有延长的中空结构，致密模型呈细胞紧密排列的球状，散在模型则较松散且不规则。三者在已建立模型中的比例分别约为 35%、48% 和 17%，致密型最常见。
散在型在较晚期及分化较差的肿瘤中更常见。3 类形态组之间，性别、年龄、肿瘤位置及 KRAS 突变类型的分布均无显著差异。
药物敏感性与形态类别或所分析临床参数之间也未发现显著关联。
2 种化疗方案的体外响应与患者结局比较
临床对应分析包含 15 名一线接受吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇的患者，以及 17 名接受 FOLFIRINOX 的患者。对应二维细胞和类器官分别测试同一方案，比较细胞活性、半数抑制浓度与患者的缓解、稳定或进展状态。
吉西他滨与白蛋白结合型紫杉醇联用时，三维模型中临床进展组的半数抑制浓度较高，且该指标与肿瘤大小变化呈显著相关。二维模型未呈现同样的分组差异与相关关系。论文的分类分析中，三维模型的曲线下面积为 0.839，二维模型为 0.651。
FOLFIRINOX 组同样在三维模型中观察到不同临床响应组的敏感性差异，分类曲线下面积为 0.827，二维模型为 0.645。不过，三维模型的半数抑制浓度与肿瘤大小变化之间的线性相关未达到统计显著。该组 4 例进展患者中，只有 2 例出现原病灶增大，其余因新病灶被判定为进展；作者认为，可用于分析肿瘤增大的病例较少，可能是未观察到显著相关的原因。
二维与三维培养的药物敏感性差异
多数三维模型的半数抑制浓度高于对应二维模型，个别样本也出现相反情况。作者将这种变化与三维结构中的药物接触、内部营养及细胞状态联系起来。
作者提出，可先在二维条件下扩增和长期维持患者来源细胞，需要进行药物测试时再转为三维类器官。研究还观察到，类器官转回二维培养后仍能生长，并保留原有形态，为两种培养形式之间的切换提供了依据。
作者将成本、培养时间和大规模筛选的扩展能力列为实际限制，并指出部分同时具有囊性和致密结构的模型，长期培养后是否由某种形态占优仍需研究。本次化疗对应分析来自 15 人和 17 人两个子组，形态或临床参数本身没有提供显著的药敏分层依据。