细胞系筛选需要先核对病理背景
卵巢癌包含病理类型和分子背景不同的肿瘤,药物研究需要与具体问题相符的模型。华中科技大学同济医院等团队在 2022 年发表于 Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 的综述中,比较了常规细胞系、患者来源类器官、离体组织及动物模型,讨论各自能回答哪些问题。
常规细胞系成本较低、扩增较快,适合大规模药物比较和基因依赖性研究。但综述指出,不少卵巢癌细胞系的病理、细胞与分子资料不完整。判断模型与患者肿瘤的相似程度,仍要依据实际资料;针对特定亚型筛选时,模型的分子背景也应与对应病理类型核对。
长期培养还会改变模型。综述归纳的比较研究发现,部分细胞系与临床肿瘤的拷贝数、变异或表达谱存在差距;培养选择也可能改变 BRCA1/2 变异的保留情况。同一名称的细胞系在不同实验室持续传代后,也可能出现不同的遗传变化。

窄屏可横向滑动查看完整图表。
三维培养会改变药物效应的观察结果
患者来源类器官把肿瘤细胞放在三维环境中培养,可用于保存部分组织形态、基因特征和患者之间及同一患者内部的差异。综述介绍的卵巢癌工作既包括短期培养的功能模型,也包括能够扩增的类器官;两类体系的研究目的与可使用时间并不完全相同。
细胞间接触、细胞与基质的相互作用,以及营养和代谢物的扩散,都可能影响药物反应。综述引述的比较中,紫杉醇处理后的球状体存活高于单层培养。另一项研究分别测量细胞死亡与生长停滞,发现药物效应既受肿瘤自身差异影响,也随培养方式改变。
细胞死亡与生长停滞是两类不同的药物效应。综述将它们分别讨论,并指出培养体系可能改变药物效应与基因特征之间的对应关系。比较二维和三维结果时,培养结构与检测指标都应纳入分析。
患者取样差异与共培养拓展评价范围
类器官可由同一患者不同病灶或不同时期的样本建立,适合考察患者内部的药物反应差异。综述列举的一项研究中,同一患者不同部位来源类器官对 31% 的测试药物出现不同单药反应。这一比例属于被引研究的特定比较,体现了取样部位在模型研究中的影响。
正常组织与肿瘤的配对类器官还可用于比较候选药物的肿瘤效应和正常组织损伤。加入免疫细胞、成纤维细胞或血管相关细胞,则能进一步研究微环境对治疗反应的影响。综述同时指出,卵巢癌类器官的建立、传代与药效评价缺少统一做法,检测方式和工作量仍制约其使用。
离体组织保留原有细胞关系,但培养时间有限
患者来源离体组织模型直接使用新鲜手术材料,进行组织块或切片培养。与重新扩增肿瘤细胞的做法相比,离体组织更容易保留原有细胞接触、极性和部分驻留免疫细胞;综述列举的卵巢癌组织中可检测到 T 细胞、B 细胞和巨噬细胞。
组织厚度会影响营养供应、代谢物交换、存活及药物反应。文中汇总的不同卵巢癌体系,培养维持时间从约 5 天到 30 天不等,采用的培养与支撑方式也不同。药物终点可包括组织存活、增殖或死亡相关标志;这些报告并未形成统一培养方案。
综述将不同模型看作互补工具:细胞系适合较大规模的探索,类器官便于扩增与患者差异研究,离体组织保留较多原位关系但时间窗口有限。选择时要把药物问题、模型来源、培养变化和检测终点一起考虑,再与临床资料或其他模型比较。