参数分布和相关性共同描述患者差异
纽约州立大学布法罗分校（State University of New York at Buffalo）与 GSK 团队发表教程，讨论非线性混合效应模型（nonlinear mixed effects，NLME）如何用于虚拟临床试验。这类模型同时拟合多位患者的个体数据，既估计总体参数分布，也估计参数之间的相关性。
每名虚拟患者由一组模型参数表示。抽样需要保留原模型估计出的分布、相关性及协变量关系，再按目标人群特征和生理可行性筛选。单独随机抽取各参数可能破坏它们之间的关系，使虚拟人群偏离用于拟合的临床人群。
建模与抽样之间反复检查可信度
工作流依次包含模型建立、参数拟合、敏感性与可辨识性分析、参数抽样、患者筛选或人群校准、试验模拟以及回答研发问题。每一步都要核查代码和计算是否正确、假设及预测是否符合资料，并评估参数和数据的不确定性；后续发现问题时，需返回前面的步骤。
敏感性分析考察参数变化怎样影响输出，可辨识性分析则判断参数能否由模型结构和现有数据确定。教程区分结构可辨识性与实际可辨识性，并指出部分参数难以确定时，应按使用目的决定简化模型、固定参数或保留更宽的不确定范围。
相关抽样保留患者间差异，不混入测量噪声
作者用 copula 方法描述参数之间的依赖关系，再通过逆累积分布转换得到各参数需要的边缘分布。示例采用高斯 copula；转换后的 Pearson 相关系数可能改变，Spearman 或 Kendall 秩相关更适合检查关系是否保留。
教程示例只抽样患者间的参数差异，没有把未解释的残差变异加入虚拟人群。残差反映个体内变化和测量噪声，与患者间异质性不同；作者说明，在估计测量不确定性或确定试验样本量等问题中，仍可能需要考虑残差。
肺癌示例模拟同一人群的治疗与对照
教程采用已有非小细胞肺癌肿瘤负荷模型，分别描述治疗敏感与不敏感细胞的变化。模型参数来自含铂双药化疗随访资料的既有拟合结果；本篇将其用于生成 10,000 名虚拟患者，没有开展新的患者治疗试验。
示例保留肿瘤生长率与敏感细胞比例之间 −0.64 的相关参数。所有抽样患者都呈现预期范围内的轨迹，因此未剔除患者，也未额外匹配特定指标分布。作者让同一组虚拟患者进入治疗和无治疗对照，模拟 18 周；对照假定原本的敏感细胞在未用化疗时以相同生长率增长。
肿瘤变化的总体中位数与个体差异分别呈现
18 周时，对照组与治疗组的基线归一化肿瘤直径中位数分别为 1.18 和 0.99，按这两个总体中位数计算，化疗组约低 16%。逐名比较同一虚拟患者两种条件后，下降比例中位数为 16.9%；作者以模拟分布第 5 和第 95 百分位构造的 90% 区间为 0.8%–76.7%。
这一宽区间说明，示例中的患者反应差异很大。总体中位数的差异与逐名患者的反应分布回答不同问题。
示例性缓解阈值尚需匹配的临床资料验证
作者假定成像能检出的最小肿瘤为约 7 mm、基线肿瘤为约 5 cm，把归一化肿瘤直径低于 0.14 定义为示例中的完全缓解。每次有放回抽取 1,000 名虚拟患者，共重复 100 次；6、12 和 18 周的缓解比例中位数分别为 0.6%、1.6% 和 2.5%，对应 90% 区间为 0.3%–1.1%、1.0%–2.5% 和 1.8%–3.3%。
教程引用的临床研究报告完全缓解率为 2.2%，但观察时间约为 9 周，治疗还包括手术及可能的后续辅助化疗。作者明确认为两者不能直接比较，只能说明模拟值处于可解释的范围；严格验证仍需与模拟时间、人群和治疗方案更一致的临床资料。