健康志愿者的随机交叉药代试验
2024 年 1 月 23 日，JAMA Network Open 发表一项结合随机交叉试验与计算模拟的纳洛酮研究。FDA 与合作机构作者希望比较不同给药时间分布形成的血药浓度，并分析这些浓度变化在虚拟患者中的可能意义。
研究于 2021 年 3 月开展，纳入 21 名健康志愿者，其中 18 名完成试验。参与者接受纳洛酮，用于测量药代动力学数据；阿片类药物过量后的生理反应则由计算模型估计。
研究为开放的 3 阶段随机交叉设计。同一参与者在不同阶段接受不同鼻喷方案，比较参考方案、把额外用量集中在较早时段的方案，以及把额外用量分布至后续时段的方案。各阶段之间安排洗脱期，数据分析使用配对比较。
FDA 为研究提供经费并参与设计和分析，临床单位负责数据采集。
血药浓度差异的指定时间点比较
作者共记录 864 份血浆样本，在预先指定的时间点比较纳洛酮浓度。主要终点是首次观察到较高浓度的指定时间点。
额外用量集中在较早时段的方案，在第 4.5 分钟达到较高浓度，几何均值为 2.24 ng/mL，参考方案为 1.23 ng/mL；额外用量分布至后续时段的方案，在第 10 分钟达到较高浓度，分别为 7.95 和 4.42 ng/mL。两种方案增加暴露的时间位置有所不同。
统计分析按预先指定的时间点依次检验，在首次达到显著性标准时停止，或在全部预设时间点检验完成后结束；显著性界限经过多重比较调整。
完整原图同时展示个人测量、组别汇总与方案间比较。A 面板的箱线图以中位数和四分位数描述个体分布；B 面板显示双侧 95% 置信区间，C 面板比较几何均值比，采用单侧 97.8% 置信区间。
对于低于定量下限的浓度，作者不将其纳入配对检验。另行分析峰浓度和浓度—时间曲线下面积时，则按给药量调整比较。
按给药量归一化后，两种增加用量方案的浓度—时间曲线下面积均未同比增加。较早集中方案与参考方案的几何均值比为 0.74，后续分布方案为 0.82。健康志愿者中没有报告严重药物相关不良事件，最常见的不良事件为鼻部不适，共 13 人。
用生理模型分析暴露与呼吸循环的关系
计算部分使用此前描述的生理药代—药效模型（pharmacokinetic–pharmacodynamic model，PK–PD）。其生理模块描述氧与二氧化碳的储存和交换、通气调节及血流调节，药代和受体模块描述药物浓度与 μ 阿片受体结合。
药效模块进一步把受体结合与通气反应联系起来。模型结合纳洛酮的实测浓度与上述生理机制。模型输出包括通气、动脉氧饱和度、脑组织氧分压和心输出量。
计算分析将脑组织低氧持续时间设为次要终点，将虚拟患者发生心搏骤停的比例等设为探索性终点。
模拟分别考虑芬太尼与卡芬太尼的暴露情境。芬太尼的情境选择参考了意外过量死亡病例的事后浓度资料，卡芬太尼则依据模型中的相对作用进行换算。
虚拟人群用于表达参数差异
模拟构建了包含 2000 个虚拟个体的人群，使药代与受体结合参数存在差异。作者再从中抽取 200 个个体，重复有放回抽样 2500 次，汇总模型输出的中位数和四分位距。
这一设计用结果分布表示不同参数下的个体差异。由于多重比较可能增加假阳性，作者将主要终点以外的分析视为探索性分析。
暴露时间曲线与模拟脑低氧结果
在论文较高芬太尼暴露情境中，参考方案与后续增加用量方案的模拟脑低氧时间中位数均为 4.5 分钟，较早集中方案为 3.7 分钟。卡芬太尼的相应场景中，各方案仍有较多虚拟个体在观察期内持续低氧，显示两类暴露的模型反应存在差异。
探索性分析同样显示，干预延迟、制剂吸收速度和暴露时间曲线都会改变模拟心搏骤停比例。作者据此讨论药物达到有效浓度的速度怎样影响急性生理变化，并提出需要进一步研究社区情境中的适用方案。
该分析只覆盖论文设定的急性场景，模拟观察最长至 1 小时，没有纳入人工辅助呼吸、胸外按压或后续再次出现的阿片作用。制剂与给药途径也会影响药代过程。