Basel Roche Towers 与 Rhine 河畔夜景
Basel Roche Towers 与 Rhine,2024 年(Paradise Chronicle / Wikimedia Commons;CC BY-SA 4.0)

由研发问题确定模型用途

Lorna Ewart 与 Adrian Roth 在 2020 年在线发表的 Nature Reviews Drug Discovery 评论中,讨论药企使用微生理系统(microphysiological systems,MPS)的机会与难点。作者的关注点是模型如何进入实际研发工作。

评论将人源靶点研究和不同药物类型的评价列为潜在用途。作者认为,MPS 需要从用途出发确定评价目标:模型用于回答什么问题,得到什么结果才足以支持相应决策。这也影响后续需要建立的验证证据。

以往一些体外模型通过检测 100 种以上具有临床资料的化合物来积累可信度。作者指出,新药物类型往往缺少这么多临床参照;照搬这一要求,会使模型采用长期停留在验证阶段。围绕具体用途确定需要证明的功能,是文中提出的应对方向。

模型功能、重复性与长期稳定性

对模型的基本要求包括重现相关生理功能,并对参照药物产生预期反应。文章进一步列出需要考虑的因素:实验中的混杂变量、实验室内与跨实验室重复性、模型表型及基因型随时间的稳定性,以及所用分析方法的表征。

供者差异也属于模型评价的一部分。评价者需要考虑纳入多少供者,才能了解生物学变异。

细胞质量与模型实施条件

细胞材料的质量会影响模型能否持续使用。作者指出,患者来源或通过商业渠道获得的原代细胞都需要表型表征和质量检查;多种细胞与血流环境共同参与的模型,还涉及供者匹配材料的获取。

文章也讨论了诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPSC)来源细胞及组织来源类器官的用途,同时指出前者的成熟程度和知识产权等问题。模型增加生理复杂度时,后续检测与工作流程也可能需要调整。

平台选择需要考虑整套使用成本

如果不同器官的合适模型分别来自不同平台,药企可能需要配置多套设备、耗材与培训。作者提出,平台之间的数据尚未协调一致时,结果也可能难以直接比较。采用新工具的成本因此不止是一项试验的报价。

评论还将预算分配与部门协作列为实施难点:新技术需要证明对项目的实际作用,但分散投入可能不足以完成必要验证。团队按既定研发节点推进,也会影响其采用新模型的意愿。

以具体应用和数据共享积累经验

作者建议药企、学术团队、模型开发者与监管方共同明确研究问题和成功标准,并以用途明确的概念验证积累经验。与开发者合作试用平台、共享相关数据,以及定期在企业内部讨论结果,是文中提出的措施。

监管层面的沟通也会影响企业的投入意愿。评论写作时,作者尚不知道已有纳入 MPS 数据的监管申报,项目负责人因而担心这些数据的解释会拖慢研发节点。与此同时,FDA 已将相关平台引入自身实验室,监管方也提供渠道,鼓励企业分享模型数据以积累经验。

作者还建议调整企业内部的协作和激励:不同部门共同评估已有数据、减少重复的资金申请,并用能反映新技术贡献的考核方式支持试用。模型投入需要覆盖验证和实施过程,才能判断它是否真正改善研发决策。

来源与延伸阅读

  1. Ewart L, Roth A. Opportunities and challenges with microphysiological systems: a pharma end-user perspective. Nature Reviews Drug Discovery. 2021;20:327–328. doi:10.1038/d41573-020-00030-2. ↗

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