
用咪达唑仑清除率观察两种作用的净效应
一种药物可能诱导药物代谢酶细胞色素 P450 3A4(CYP3A4),同时产生时间依赖性抑制。诺华(Novartis)与蒂宾根大学(University of Tübingen)等团队在 Drug Metabolism and Disposition 报道肝芯片研究,将 6 种具有这类作用的药物加入灌流系统。
团队分别设置动态和恒定浓度暴露,用咪达唑仑清除率测量 CYP3A4 介导的药物相互作用。芯片中的 CYP3A4 活性可维持 3 天,并能被利福平诱导。多数受试药物提高了 CYP3A4 mRNA,但酶活性最终表现为诱导或抑制,方向与相应临床观察一致。
恒定暴露在本次定量比较中表现更好
研究依据临床相互作用试验,通过基于生理的药代动力学(PBPK)模型生成肝脏参考值,再比较肝芯片、机制性静态模型与 PBPK 模拟结果。作者报告,肝芯片结果更接近参考值,恒定浓度暴露的定量表现最好;动态暴露则便于研究随时间改变的药物浓度。