微粒体或肝细胞游离比例、与大鼠比较和胺碘酮例外的概念示意
体外非特异性结合测量与跨物种近似需要保留化合物差异。(J&E Bio)(J&E Bio)

游离比例影响体外清除率结果的转化

美国安进(Amgen)研究者在 2019 年论文摘要中,比较药物在体外孵育体系中的游离比例(fraction unbound,fu)。非特异性结合会影响内在清除率的体外–体内关联,因此研究用结构和理化类别多样的小分子,考察大鼠值能否近似其他物种。

多数结果接近大鼠值,但胺碘酮不同

在小鼠、犬、猴和人源体系中,微粒体受试化合物的 86%、肝细胞受试化合物的 92%,其 fu 在大鼠值的 2 倍范围内。胺碘酮则出现明显物种差异:人微粒体中的 fu 约为其他受试物种平均值的 10 倍,人肝细胞中约为 20 倍。

单物种替代用于提高测量通量

作者提出,可用大鼠 fu 作为其他主要物种的近似值,以提高非特异性结合测量的通量。

来源与延伸阅读

  1. Fraction Unbound for Liver Microsome and Hepatocyte Incubations for All Major Species Can Be Approximated Using a Single-Species Surrogate. Drug Metabolism and Disposition. 2019. doi:10.1124/dmd.118.085936 ↗